Everolimus for kreft med TSC1- eller TSC2-mutasjon

Inklusjonskriterier: Deltakere må oppfylle følgende kriterier ved screeningundersøkelse for å være kvalifisert til å delta i studien:

• Deltakerne må ha histologisk bekreftet avansert malignitet som enten er metastatisk og/eller ikke-opererbar og/eller tilbakevendende, med bekreftede inaktiverende mutasjoner i TSC1 eller TSC2, eller aktiverende mutasjoner i MTOR, identifisert i et hvilket som helst CLIA-sertifisert laboratorium. Alle genetiske funn må gjennomgås av studiens PI, Dr. David Kwiatkowski, før studiestart.
• Biopsi av en primær eller metastatisk lesjon må ha blitt utført i løpet av de siste to årene. Tilstrekkelig patologisk materiale må være tilgjengelig for å muliggjøre hel eksomsekvensering på tidspunktet for studiestart.
• Deltakerne må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres) som ≥ 20 mm med konvensjonelle teknikker eller som ≥ 10 mm med spiral CT-skanning. Se avsnitt 10 for vurdering av målbar sykdom.
• Deltakerne kan ha mottatt et hvilket som helst antall tidligere terapier, fra 0 til > 10, men tidligere behandling med PI3-kinase eller mTOR-hemmere er ikke tillatt.
• Alder ≥ 18 år.
• ECOG-ytelsesstatus <2 (se vedlegg A).

• Deltakere må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Leukocytter ≥3000/mcL
  • Absolutt nøytrofiltall ≥1500/mcL
  • Blodplater ≥100 000/mcL
  • Hemoglobin ≥9,0 gr/dL
  • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​ULN
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X institusjonell øvre normalgrense. Pasienter med bekreftede levermetastaser tillates å ha ASAT/ALAT ved nivåer ≤ 5X den institusjonelle øvre normalgrensen.
  • Kreatinin ≤ 1,5 X den institusjonelle øvre normalgrensen.
  • Totalkolesterol < 300 mg/dL
  • Triglyserider < 250 mg/dL
• Effekten av everolimus på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi antineoplastiske midler er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og under studiens varighet deltakelse. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Deltakere som oppnår enten delvis respons eller stabil sykdom ≥ 4 måneder, må samtykke i å gjennomgå en tumorbiopsi, hvis det er trygt og mulig, på tidspunktet for progredierende sykdom mens de bruker studiemedisin everolimus.

Eksklusjonskriterier: Deltakere som viser noen av følgende forhold ved screening vil ikke være kvalifisert for opptak til studiet.

• Deltakere som har hatt noe av følgende:
• kjemoterapi de siste 2 ukene (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C)
• strålebehandling innen 3 uker
• undersøkelsesmidler innen 3 uker før de går inn i studien
• pasienter som ikke har kommet seg etter betydelige (etter etterforskerens mening) bivirkninger på grunn av tidligere administrerte midler.
• Child-Pugh B eller C nedsatt leverfunksjon. Pasienter med en historie med hepatitt eller betydelig eksponeringsrisiko bør testes for hepatitt B og C med serologiske markører: HBsAg, HBs Ab, HBcoreIgG Ab, HCV Ab. Pasienter med aktiv hepatitt B eller C er ekskludert.
• All tidligere eksponering for PI3-kinase eller mTOR-hemmere.
• Det kan hende at deltakere ikke mottar andre forskningsstudieagenter.
• Ukontrollerte hjerne- eller leptomeningeale metastaser, inkludert pasienter som fortsatt trenger glukokortikoider for hjerne- eller leptomeningeale metastaser. Asymptomatiske eller behandlede hjernemetastaser er akseptable.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som everolimus.
• En liste over forbudte medisiner under undersøkelse er oppført i avsnitt 5.5
• Kronisk behandling med kortikosteroider eller annen immunsuppressiv terapi.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi everolimus har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med everolimus, bør amming avbrytes hvis moren behandles med everolimus. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien.
• Personer med en nylig historie med en annen malignitet er ikke kvalifisert med unntak av følgende omstendigheter: 1) Personer med en historie med andre maligniteter er kvalifisert hvis de har vært sykdomsfrie i minst 3 år ELLER anses av etterforskeren å være lav risiko for tilbakefall av den maligniteten; 2) Personer med følgende kreftformer er kvalifisert hvis de er diagnostisert og behandlet i løpet av de siste 3 årene: livmorhalskreft in situ og basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden.
• Personer med kjent HIV-infeksjon er ekskludert fra denne studien da antiretroviral kombinasjonsterapi potensielt kan resultere i signifikante farmakokinetiske interaksjoner med everolimus. I tillegg har disse individene økt risiko for dødelige infeksjoner på grunn av de immunsuppressive effektene av mTOR-hemming.
• Pasienter som har fått levende svekkede vaksiner innen 1 uke etter oppstart av Everolimus. Pasienten bør også unngå nærkontakt med andre som har fått levende svekkede vaksiner. Eksempler på levende svekkede vaksiner inkluderer intranasal influensa, meslinger, kusma, røde hunder, oral polio, BCG, gul feber, varicella og TY21a tyfusvaksiner.
• Ukontrollert diabetes mellitus som definert av HbA1c >8 % til tross for adekvat behandling. Pasienter med en kjent historie med nedsatt fastende glukose eller diabetes mellitus (DM) kan inkluderes, men blodsukker og antidiabetisk behandling må overvåkes nøye gjennom hele studien og justeres etter behov.