Everolimus per il cancro con mutazione TSC1 o TSC2

Criteri di inclusione: i partecipanti devono soddisfare i seguenti criteri sull'esame di screening per poter partecipare allo studio:

• I partecipanti devono avere un tumore maligno avanzato istologicamente confermato che sia metastatico e/o non resecabile e/o ricorrente, con mutazioni inattivanti confermate in TSC1 o TSC2 o mutazioni attivanti in MTOR, identificate in qualsiasi laboratorio certificato CLIA. Tutti i risultati genetici devono essere esaminati dal PI dello studio, Dr. David Kwiatkowski, prima dell'ingresso nello studio.
• La biopsia di una lesione primaria o metastatica deve essere stata eseguita negli ultimi due anni. Deve essere disponibile materiale patologico sufficiente per consentire il sequenziamento dell'intero esoma al momento dell'ingresso nello studio.
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come ≥ 20 mm con tecniche convenzionali o come ≥10 mm con scansione TC spirale. Vedere la sezione 10 per la valutazione della malattia misurabile.
• I partecipanti possono aver ricevuto un numero qualsiasi di terapie precedenti, da 0 a > 10, ma il trattamento precedente con PI3-chinasi o inibitori di mTOR non è consentito.
• Età ≥ 18 anni.
• Performance status ECOG <2 (vedi Appendice A).

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Leucociti ≥3.000/mcL
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/mcL
  • Piastrine ≥100.000/mcL
  • Emoglobina ≥9,0 gr/dL
  • Bilirubina totale ≤1,5 ​​ULN
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X limite superiore istituzionale del normale. I pazienti con metastasi epatiche confermate possono avere AST/ALT a livelli ≤ 5 volte il limite superiore normale istituzionale.
  • Creatinina ≤ 1,5 volte il limite superiore istituzionale del normale.
  • Colesterolo totale < 300 mg/dL
  • Trigliceridi < 250 mg/dL
• Gli effetti di everolimus sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli agenti antineoplastici sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata dello studio partecipazione. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• I partecipanti che ottengono una risposta parziale o una malattia stabile ≥ 4 mesi devono accettare di sottoporsi a una biopsia tumorale, se sicura e fattibile, al momento della progressione della malattia durante il trattamento con il farmaco in studio everolimus.

Criteri di esclusione: i partecipanti che presentano una delle seguenti condizioni durante lo screening non saranno idonei per l'ammissione allo studio.

• Partecipanti che hanno avuto una delle seguenti condizioni:
• chemioterapia nelle 2 settimane precedenti (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C)
• radioterapia entro 3 settimane
• agenti sperimentali entro 3 settimane prima dell'ingresso nello studio
• pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi significativi (a parere dello sperimentatore) dovuti a precedenti agenti somministrati.
• Compromissione epatica Child-Pugh B o C. I pazienti con una storia di epatite o un rischio di esposizione significativo devono essere testati per l'epatite B e C con marcatori sierologici: HBsAg, HBs Ab, HBcoreIgG Ab, HCV Ab. Sono esclusi i pazienti con epatite attiva B o C.
• Qualsiasi precedente esposizione a qualsiasi PI3 chinasi o agente inibitore mTOR.
• I partecipanti potrebbero non ricevere altri agenti dello studio di ricerca.
• Metastasi cerebrali o leptomeningee non controllate, compresi i pazienti che continuano a richiedere glucocorticoidi per metastasi cerebrali o leptomeningee. Le metastasi cerebrali asintomatiche o trattate sono accettabili.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a everolimus.
• Un elenco di farmaci proibiti oggetto di studio è elencato nella Sezione 5.5
• Trattamento cronico con corticosteroidi o altra terapia immunosoppressiva.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché everolimus ha il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con everolimus, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con everolimus. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
• Gli individui con una storia recente di un diverso tumore maligno non sono idonei ad eccezione delle seguenti circostanze: 1) Gli individui con una storia di altri tumori maligni sono idonei se sono stati liberi da malattia per almeno 3 anni OPPURE sono ritenuti dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva di tale tumore maligno; 2) Gli individui con i seguenti tumori sono ammissibili se diagnosticati e trattati negli ultimi 3 anni: cancro cervicale in situ e carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle.
• Gli individui con infezione da HIV nota sono esclusi da questo studio in quanto la terapia antiretrovirale di combinazione potrebbe potenzialmente determinare interazioni farmacocinetiche significative con everolimus. Inoltre, questi individui sono a maggior rischio di infezioni letali a causa degli effetti immunosoppressivi dell'inibizione di mTOR.
• Pazienti che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati entro 1 settimana dall'inizio di Everolimus. Il paziente deve anche evitare contatti ravvicinati con altri che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati. Esempi di vaccini vivi attenuati includono i vaccini intranasali contro l'influenza, il morbillo, la parotite, la rosolia, la polio orale, il BCG, la febbre gialla, la varicella e il tifo TY21a.
• Diabete mellito non controllato come definito da HbA1c >8% nonostante una terapia adeguata. Possono essere inclusi pazienti con una storia nota di alterata glicemia a digiuno o diabete mellito (DM), tuttavia la glicemia e il trattamento antidiabetico devono essere monitorati attentamente durante lo studio e aggiustati se necessario.