Эверолимус при раке с мутацией TSC1 или TSC2

Критерии включения: участники должны соответствовать следующим критериям при скрининговом обследовании, чтобы иметь право на участие в исследовании:

• У участников должно быть гистологически подтвержденное прогрессирующее злокачественное новообразование, которое является либо метастатическим, и/или нерезектабельным, либо рецидивирующим, с подтвержденными инактивирующими мутациями в TSC1 или TSC2 или активирующими мутациями в MTOR, выявленными в любой лаборатории, сертифицированной CLIA. Все генетические данные должны быть проверены руководителем исследования, доктором Дэвидом Квятковски, до включения в исследование.
• Биопсия первичного или метастатического поражения должна быть выполнена в течение последних двух лет. На момент включения в исследование должно быть доступно достаточное количество патологического материала для проведения секвенирования всего экзома.
• У участников должно быть измеримое заболевание, определяемое как минимум одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, который необходимо записать), как ≥ 20 мм с помощью обычных методов или как ≥ 10 мм с помощью спиральной компьютерной томографии. См. раздел 10 для оценки измеримого заболевания.
• Участники могли получить любое количество предшествующих терапий, от 0 до > 10, но предварительное лечение ингибиторами PI3-киназы или mTOR не допускается.
• Возраст ≥ 18 лет.
• Статус производительности ECOG <2 (см. Приложение A).

• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Лейкоциты ≥3000/мкл
  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл
  • Тромбоциты ≥100 000/мкл
  • Гемоглобин ≥9,0 г/дл
  • Общий билирубин ≤1,5 ​​ВГН
  • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 X установленный верхний предел нормы. Пациентам с подтвержденными метастазами в печень разрешается иметь уровни АСТ/АЛТ в ≤ 5 раз выше установленного верхнего предела нормы.
  • Креатинин ≤ 1,5 X установленного верхнего предела нормы.
  • Общий холестерин < 300 мг/дл
  • Триглицериды < 250 мг/дл
• Влияние эверолимуса на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также поскольку известно, что противоопухолевые препараты обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на протяжении всего исследования. участие. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Участники, достигшие либо частичного ответа, либо стабильного заболевания в течение ≥ 4 месяцев, должны согласиться на биопсию опухоли, если это безопасно и возможно, во время прогрессирования заболевания во время приема исследуемого препарата эверолимус.

Критерии исключения: Участники, у которых при скрининге обнаруживаются какие-либо из следующих условий, не будут допущены к участию в исследовании.

• Участники, у которых было любое из следующего:
• химиотерапия в предыдущие 2 недели (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С)
• лучевая терапия в течение 3 недель
• исследуемые агенты в течение 3 недель до включения в исследование
• пациенты, которые не оправились от значительных (по мнению исследователя) нежелательных явлений из-за ранее введенных препаратов.
• Печеночная недостаточность по Чайлд-Пью B или C. Пациенты с гепатитом в анамнезе или со значительным риском заражения должны быть обследованы на гепатиты В и С с серологическими маркерами: HBsAg, HBs Ab, HBcoreIgG Ab, HCV Ab. Исключаются пациенты с активным гепатитом В или С.
• Любое предшествующее воздействие любого агента-ингибитора киназы PI3 или mTOR.
• Участники не могут получать какие-либо другие исследовательские агенты.
• Неконтролируемые метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы, включая пациентов, которым по-прежнему требуются глюкокортикоиды для лечения метастазов в головной мозг или лептоменингеальные оболочки. Допускаются бессимптомные или пролеченные метастазы в головной мозг.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с эверолимусом.
• Список запрещенных препаратов для исследования приведен в Разделе 5.5.
• Длительное лечение кортикостероидами или другой иммуносупрессивной терапией.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку эверолимус может оказывать тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери эверолимусом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится эверолимусом. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Лица с недавним анамнезом другого злокачественного новообразования не соответствуют критериям, за исключением следующих обстоятельств: 1) Лица с анамнезом других злокачественных новообразований имеют право на участие, если у них не было заболевания в течение как минимум 3 лет ИЛИ исследователь считает, что они имеют низкую риск рецидива этого злокачественного новообразования; 2) Право на участие в программе имеют лица со следующими видами рака, если они были диагностированы и лечились в течение последних 3 лет: рак шейки матки in situ и базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи.
• Лица с подтвержденной ВИЧ-инфекцией исключаются из этого исследования, поскольку комбинированная антиретровирусная терапия потенциально может привести к значительным фармакокинетическим взаимодействиям с эверолимусом. Кроме того, эти люди подвергаются повышенному риску смертельных инфекций из-за иммунодепрессивного эффекта ингибирования mTOR.
• Пациенты, получившие живые аттенуированные вакцины в течение 1 недели после начала приема эверолимуса. Пациент также должен избегать тесного контакта с другими людьми, получившими живые аттенуированные вакцины. Примеры живых аттенуированных вакцин включают интраназальные вакцины против гриппа, кори, эпидемического паротита, краснухи, орального полиомиелита, БЦЖ, желтой лихорадки, ветряной оспы и брюшного тифа TY21a.
• Неконтролируемый сахарный диабет, определяемый уровнем HbA1c >8%, несмотря на адекватную терапию. Пациенты с известными нарушениями уровня глюкозы натощак или сахарным диабетом (СД) в анамнезе могут быть включены, однако уровень глюкозы в крови и противодиабетическое лечение необходимо тщательно контролировать на протяжении всего исследования и при необходимости корректировать.