Everolimus pro rakovinu s mutací TSC1 nebo TSC2

Kritéria pro zařazení: Aby byli účastníci způsobilí k účasti ve studii, musí splňovat následující kritéria screeningového vyšetření:

• Účastníci musí mít histologicky potvrzenou pokročilou malignitu, která je buď metastatická a/nebo neresekabilní a/nebo recidivující, s potvrzenými inaktivačními mutacemi v TSC1 nebo TSC2 nebo aktivačními mutacemi v MTOR, identifikovanou v jakékoli laboratoři s certifikací CLIA. Všechny genetické nálezy musí před vstupem do studie zkontrolovat PI studie, Dr. David Kwiatkowski.
• Biopsie primární nebo metastatické léze musí být provedena během posledních dvou let. V době vstupu do studie musí být k dispozici dostatek patologického materiálu, aby bylo možné sekvenovat celý exom.
• Účastníci musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako ≥ 20 mm konvenčními technikami nebo jako ≥ 10 mm pomocí spirálního CT skenu. Viz část 10 pro vyhodnocení měřitelného onemocnění.
• Účastníci mohli podstoupit libovolný počet předchozích terapií, od 0 do > 10, ale předchozí léčba PI3-kinázou nebo inhibitory mTOR není povolena.
• Věk ≥ 18 let.
• Stav výkonu ECOG <2 (viz Příloha A).

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Leukocyty ≥3 000/mcL
  • Absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mcL
  • Krevní destičky ≥100 000/mcl
  • Hemoglobin ≥9,0 gr/dl
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 ULN
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 násobek ústavní horní hranice normálu. U pacientů s potvrzenými metastázami v játrech je povoleno mít AST/ALT na hladinách ≤ 5násobku ústavní horní hranice normálu.
  • Kreatinin ≤ 1,5 násobek ústavní horní hranice normálu.
  • Celkový cholesterol < 300 mg/dl
  • Triglyceridy < 250 mg/dl
• Účinky everolimu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že antineoplastická činidla jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu trvání studie. účast. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Účastníci, kteří dosáhnou buď částečné odpovědi nebo stabilního onemocnění ≥ 4 měsíce, musí souhlasit s tím, že podstoupí biopsii nádoru, je-li to bezpečné a proveditelné, v době progrese onemocnění, zatímco užívají studovaný lék everolimus.

Kritéria vyloučení: Účastníci, kteří při screeningu vykazují některou z následujících podmínek, nebudou způsobilí pro přijetí do studie.

• Účastníci, kteří měli některou z následujících možností:
• chemoterapie v předchozích 2 týdnech (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C)
• radioterapie do 3 týdnů
• zkoumaných látek do 3 týdnů před vstupem do studie
• pacientům, kteří se nezotabili z významných (podle názoru zkoušejícího) nežádoucích příhod způsobených předchozím podáním látek.
• Child-Pughovo poškození jater B nebo C. Pacienti s anamnézou hepatitidy nebo významným rizikem expozice by měli být testováni na hepatitidu B a C pomocí sérologických markerů: HBsAg, HBs Ab, HBcoreIgG Ab, HCV Ab. Pacienti s aktivní hepatitidou B nebo C jsou vyloučeni.
• Jakákoli předchozí expozice jakékoli PI3 kináze nebo inhibitoru mTOR.
• Účastníci nesmí přijímat žádné další agenty výzkumných studií.
• Nekontrolované mozkové nebo leptomeningeální metastázy, včetně pacientů, kteří nadále vyžadují glukokortikoidy pro mozkové nebo leptomeningeální metastázy. Přijatelné jsou asymptomatické nebo léčené mozkové metastázy.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako everolimus.
• Seznam zakázaných léků ve studii je uveden v části 5.5
• Chronická léčba kortikosteroidy nebo jiná imunosupresivní léčba.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení na probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože everolimus má potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky everolimem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena everolimem. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
• Jedinci s nedávnou anamnézou jiné malignity nejsou způsobilí, s výjimkou následujících okolností: 1) Jedinci s anamnézou jiných zhoubných nádorů jsou způsobilí, pokud byli bez onemocnění po dobu alespoň 3 let NEBO jsou zkoušejícím považováni za osoby na nízké úrovni. riziko recidivy této malignity; 2) Osoby s následujícími druhy rakoviny jsou způsobilé, pokud byly diagnostikovány a léčeny během posledních 3 let: rakovina děložního čípku in situ a bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže.
• Jedinci se známou infekcí HIV jsou z této studie vyloučeni, protože kombinovaná antiretrovirová terapie by mohla potenciálně vést k významným farmakokinetickým interakcím s everolimem. Navíc jsou tito jedinci vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí v důsledku imunosupresivních účinků inhibice mTOR.
• Pacienti, kteří dostali živé atenuované vakcíny do 1 týdne od zahájení léčby Everolimusem. Pacient by se měl také vyhýbat úzkému kontaktu s ostatními, kteří dostali živé oslabené vakcíny. Příklady živých oslabených vakcín zahrnují intranazální vakcíny proti chřipce, spalničkám, příušnicím, zarděnkám, orální obrně, BCG, žluté zimnici, planým neštovicím a tyfu TY21a.
• Nekontrolovaný diabetes mellitus definovaný HbA1c > 8 % navzdory adekvátní léčbě. Mohou být zahrnuti pacienti se známou anamnézou poruchy glykémie nalačno nebo diabetes mellitus (DM), avšak glykémie a antidiabetická léčba musí být během studie pečlivě sledovány a podle potřeby upraveny.