Étude de phase II sur le cobimétinib en association avec le vémurafénib dans les métastases cérébrales actives du mélanome (CoBRIM-B)

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé signé
• Mélanome métastatique histologiquement confirmé (stade IV), porteur de la mutation BRAF V600
• Le mélanome doit être documenté pour contenir une mutation BRAFV600 par un laboratoire agréé CLIA

• Au moins une lésion cible intracrânienne mesurable pour laquelle tous les critères suivants sont remplis :

  1. précédemment non traité ou progressif selon RECIST 1.1 (augmentation égale ou supérieure à 20 % du diamètre le plus long lors de l'examen de référence) après un traitement local antérieur (SRS et/ou craniotomie)
  2. traitement local immédiat cliniquement non indiqué ou le patient n'est pas un candidat approprié pour recevoir un traitement local immédiat (SRS et/ou craniotomie)
  3. diamètre le plus grand ≥ 0,5 cm mais ≤ 4 cm tel que déterminé par IRM à contraste amélioré
• Les thérapies antérieures pour le mélanome métastatique extracrânien, y compris la chimio-, la cytokine-, l'immuno-, la thérapie biologique et la vaccinothérapie seront autorisées, mais les BRAF ou MEK antérieurs ne sont pas autorisés
• ECOG PS 0-2
• Espérance de vie > 12 semaines
• 18 ans ou plus

• Fonction adéquate de la moelle osseuse, comme indiqué par les éléments suivants :

  1. NAN > 1500/µL
  2. Plaquettes ≥ 100 000/µL
  3. Hémoglobine > 9 g/dL
• Fonction rénale adéquate, comme indiqué par la créatinine =/< 1,5 x la limite supérieure de la normale (ULN)
• Fonction hépatique adéquate, comme indiqué par la bilirubine =/< 1,5 x LSN
• AST ou ALT < 3 x LSN (patients avec métastases hépatiques documentées : AST et/ou ALT =/< 5 x LSN)
• Capable d'avaler des pilules
• Test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement chez les femmes préménopausées. Les femmes en âge de procréer peuvent être incluses sans test de grossesse sérique si elles sont chirurgicalement stériles ou ménopausées depuis ≥ 1 an
• Les hommes et les femmes fertiles doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement selon les directives de leur médecin. Les méthodes de contraception efficaces sont définies comme celles qui entraînent un faible taux d'échec (c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'elles sont utilisées régulièrement et correctement (par exemple, les implants, les injectables, la contraception orale combinée ou les dispositifs intra-utérins). À la discrétion de l'investigateur, les méthodes de contraception acceptables peuvent inclure l'abstinence totale dans les cas où le mode de vie du patient garantit l'observance. (L'abstinence périodique [par exemple, le calendrier, l'ovulation, les méthodes symptothermiques, post-ovulation] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.)

Critère d'exclusion:

• Infection active
• Traitement antérieur avec BRAFi et/ou MEKi
• Maladie leptoméningée
• Métastases cérébrales symptomatiques nécessitant des interventions locales immédiates telles que craniotomie ou SRS
• Augmentation de la dose de corticostéroïdes 7 jours avant l'administration de la première dose du médicament à l'étude. Les patients symptomatiques qui ont une utilisation stable ou décroissante de corticostéroïdes au cours des 7 derniers jours seront autorisés
• Utilisation actuelle de la warfarine thérapeutique
• Toxicité non résolue des Critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables, version 4.0 (NCI v4.0) [NCI, 2009] Grade 2 ou supérieur d'un traitement anticancéreux antérieur, sauf alopécie
• Conditions qui interféreront de manière significative avec l'absorption des médicaments
• Incapacité à subir une IRM secondaire au métal, claustrophobie, allergie au contraste de gadolinium
• Femmes enceintes, allaitantes ou allaitantes
• Radiothérapie antérieure au cours des 14 derniers jours
• Tumeurs malignes concomitantes ou tumeurs malignes antérieures au cours des 5 dernières années, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité
• Refus ou incapacité de se conformer aux procédures d'étude et de suivi

• Les aliments/suppléments suivants sont interdits au moins 7 jours avant le début et pendant le traitement de l'étude :

  1. millepertuis ou hyperforine
  2. Jus de pamplemousse
• Antécédents ou preuves de pathologie rétinienne lors d'un examen ophtalmologique considéré comme un facteur de risque de décollement neurosensoriel de la rétine, d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou de dégénérescence maculaire néovasculaire
• Glaucome non contrôlé avec pression intra-oculaire > 21 mmHg
• Cholestérol sérique ≥ Grade 2
• Hypertriglycéridémie ≥ Grade 2
• Hyperglycémie (à jeun) ≥ Grade 2

• Antécédents de dysfonctionnement cardiaque cliniquement significatif, y compris les éléments suivants :

  1. Angor instable actuel
  2. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique actuelle de classe NYHA 2 ou supérieure
  3. Antécédents de syndrome du QT long congénital ou QTcF moyen > 450 msec au départ ou anomalies électrolytiques non corrigibles
  4. Hypertension non contrôlée ≥ Grade 2 (les patients ayant des antécédents d'hypertension contrôlée avec des antihypertenseurs jusqu'à ≤ Grade 1 sont éligibles)
  5. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à 50 %
  6. Arythmies incontrôlées
  7. Infarctus du myocarde, angor sévère/instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire au cours des 6 derniers mois