Vaiheen II tutkimus kobimetinibistä yhdistelmänä vemurafenibin kanssa aktiivisissa melanooman aivometastaaseissa (CoBRIM-B)

Sisällyttämiskriteerit:

• Allekirjoitettu tietoinen suostumus
• Histologisesti vahvistettu metastaattinen melanooma (vaihe IV), jossa on BRAF V600 -mutaatio
• CLIA:n hyväksymän laboratorion on dokumentoitava melanooman sisältävän BRAFV600-mutaation

• Vähintään yksi mitattavissa oleva kallonsisäinen kohdeleesio, jonka osalta kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

  1. aiemmin hoitamaton tai etenevä RECIST 1.1:n mukaan (vastaa 20 % tai enemmän pisimmän halkaisijan kasvua perusskannauksessa) aikaisemman paikallishoidon (SRS ja/tai kraniotomia) jälkeen
  2. välitön paikallinen hoito ei ole kliinisesti aiheellista tai potilas ei ole sopiva ehdokas välittömään paikalliseen hoitoon (SRS ja/tai kraniotomia)
  3. suurin halkaisija ≥ 0,5 cm mutta ≤ 4 cm määritettynä kontrastitehosteella magneettikuvauksella
• Aiemmat hoidot ekstrakraniaaliseen metastaattiseen melanoomaan mukaan lukien kemo-, sytokiini-, immuno-, biologinen ja rokotehoito ovat sallittuja, mutta aikaisempi BRAF- tai MEK-hoito ei ole sallittua
• ECOG PS 0-2
• Elinajanodote > 12 viikkoa
• Ikä 18 vuotta tai vanhempi

• Riittävä luuytimen toiminta, kuten seuraavat:

  1. ANC > 1500/µl
  2. Verihiutaleet ≥ 100 000/µL
  3. Hemoglobiini > 9 g/dl
• Riittävä munuaisten toiminta, kuten kreatiniini =/< 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
• Riittävä maksan toiminta, kuten bilirubiini =/< 1,5 x ULN
• AST tai ALT < 3 x ULN (potilaat, joilla on dokumentoituja maksametastaaseja: AST ja/tai ALT =/< 5 x ULN)
• Pystyy nielemään pillereitä
• Negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän sisällä ennen annostelun aloittamista premenopausaalisilla naisilla. Naiset, jotka eivät ole raskaana, voidaan ottaa mukaan ilman seerumin raskaustestiä, jos he ovat joko kirurgisesti steriilejä tai ovat olleet postmenopausaalisessa ≥ 1 vuoden ajan
• Hedelmällisten miesten ja naisten on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää hoidon aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen lääkärin ohjeiden mukaisesti. Tehokkaiksi ehkäisymenetelmiksi määritellään ne, jotka johtavat alhaiseen epäonnistumisprosenttiin (eli alle 1 % vuodessa), kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein (esimerkiksi implantit, ruiskeet, yhdistelmäehkäisy tai kohdunsisäiset laitteet). Tutkijan harkinnan mukaan hyväksyttäviin ehkäisymenetelmiin voi kuulua täydellinen pidättäytyminen tapauksissa, joissa potilaan elämäntapa takaa hoitomyöntymisen. (Säännöllinen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät] ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.)

Poissulkemiskriteerit:

• Aktiivinen infektio
• Aikaisempi BRAFi- ja/tai MEKi-hoito
• Leptomeningeaalinen sairaus
• Oireet aivometastaasit, jotka vaativat välittömiä paikallisia toimenpiteitä, kuten kraniotomia tai SRS
• Kortikosteroidiannoksen lisääminen 7 päivää ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen annoksen antamista. Oireiset potilaat, jotka ovat käyttäneet kortikosteroideja vakaasti tai laskevassa määrässä viimeisen 7 päivän aikana, sallitaan
• Terapeuttisen varfariinin nykyinen käyttö
• National Cancer Institute Haittatapahtumien yhteisten terminologiakriteerien, versio 4.0 (NCI v4.0) ratkaisematon toksisuus [NCI, 2009] Grade 2 tai korkeampi aikaisemmasta syövän vastaisesta hoidosta, paitsi hiustenlähtö
• Olosuhteet, jotka häiritsevät merkittävästi lääkkeiden imeytymistä
• Kyvyttömyys tehdä magneettikuvaus toissijainen metalli, klaustrofobia, gadolinium kontrasti allergia
• Raskaana oleville, imettäville tai imettäville naisille
• Aikaisempi sädehoito viimeisen 14 päivän aikana
• Samanaikaiset tai aiemmat pahanlaatuiset kasvaimet viimeisen 5 vuoden aikana, lukuun ottamatta riittävästi hoidettua ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpää tai kohdunkaulan karsinoomaa in situ
• Haluttomuus tai kyvyttömyys noudattaa tutkimus- ja seurantamenettelyjä

• Seuraavat ruoat/lisät ovat kiellettyjä vähintään 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista ja sen aikana:

  1. mäkikuisma tai hyperforiini
  2. Greippimehu
• Verkkokalvon patologian historia tai näyttöä silmälääkärin tutkimuksesta, jota pidetään verkkokalvon neurosensorisen irtautumisen, verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) tai neovaskulaarisen silmänpohjan rappeuman riskitekijänä
• Hallitsematon glaukooma, jonka silmänpaine on > 21 mmHg
• Seerumin kolesteroli ≥ luokka 2
• Hypertriglyseridemia ≥ aste 2
• Hyperglykemia (paasto) ≥ aste 2

• Aiemmin kliinisesti merkittävä sydämen toimintahäiriö, mukaan lukien seuraavat:

  1. Nykyinen epävakaa angina
  2. Nykyinen oireellinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, NYHA luokka 2 tai korkeampi
  3. Aiemmin synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai keskimääräinen QTcF > 450 ms lähtötilanteessa tai korjaamattomia elektrolyyttihäiriöitä
  4. Hallitsematon verenpainetauti ≥ asteen 2 (potilaat, joilla on ollut verenpainelääkitys hallinnassa ≤ asteen 1 verenpainetauti)
  5. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) alle 50 %
  6. Hallitsemattomat rytmihäiriöt
  7. Sydäninfarkti, vaikea/epästabiili angina pectoris, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus viimeisten 6 kuukauden aikana