Исследование II фазы кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом при активных метастазах меланомы в головной мозг (CoBRIM-B)

Критерии включения:

• Подписанное информированное согласие
• Гистологически подтвержденная метастатическая меланома (стадия IV), несущая мутацию BRAF V600.
• Наличие мутации BRAFV600 в меланоме должно быть подтверждено лабораторией, одобренной CLIA.

• По крайней мере одно измеримое внутричерепное целевое поражение, для которого выполняются все следующие критерии:

  1. ранее не леченный или прогрессирующий в соответствии с RECIST 1.1 (увеличение наибольшего диаметра на 20 % или больше на исходном скане) после предыдущей местной терапии (SRS и/или трепанация черепа)
  2. немедленная местная терапия клинически не показана или пациент не является подходящим кандидатом для получения немедленной местной терапии (SRS и/или трепанация черепа)
  3. наибольший диаметр ≥ 0,5 см, но ≤ 4 см по данным МРТ с контрастным усилением
• Предварительная терапия экстракраниальной метастатической меланомы, включая химио-, цитокиновую, иммуно-, биологическую и вакцинную терапию, будет разрешена, но предварительная BRAF или MEK не разрешена.
• ЭКОГ ПС 0-2
• Ожидаемая продолжительность жизни> 12 недель
• Возраст 18 лет и старше

• На адекватную функцию костного мозга указывают следующие признаки:

  1. АНК > 1500/мкл
  2. Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
  3. Гемоглобин > 9 г/дл
• Адекватная функция почек, на что указывает уровень креатинина =/< 1,5 x верхний предел нормы (ВГН)
• Адекватная функция печени, на что указывает билирубин =/< 1,5 x ULN
• АСТ или АЛТ < 3 х ВГН (пациенты с подтвержденными метастазами в печени: АСТ и/или АЛТ =/< 5 х ВГН)
• Умеет глотать таблетки
• Отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до начала приема препарата у женщин в пременопаузе. Женщины, не способные к деторождению, могут быть включены без сывороточного теста на беременность, если они хирургически бесплодны или находятся в постменопаузе ≥ 1 года.
• Фертильные мужчины и женщины должны использовать эффективный метод контрацепции во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после завершения лечения в соответствии с указаниями врача. Эффективные методы контрацепции определяются как те, которые приводят к низкой частоте неудач (т. е. менее 1% в год) при постоянном и правильном использовании (например, имплантаты, инъекции, комбинированные оральные контрацептивы или внутриматочные средства). По усмотрению исследователя приемлемые методы контрацепции могут включать полное воздержание в тех случаях, когда образ жизни пациентки обеспечивает соблюдение режима. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы] и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.)

Критерий исключения:

• Активная инфекция
• Предыдущая терапия BRAFi и/или MEKi
• Лептоменингиальная болезнь
• Симптоматические метастазы в головной мозг, требующие немедленных местных вмешательств, таких как трепанация черепа или SRS
• Увеличение дозы кортикостероидов за 7 дней до введения первой дозы исследуемого препарата. Пациенты с симптомами, которые стабильно или уменьшают использование кортикостероидов в течение последних 7 дней, будут допущены.
• Текущее использование терапевтического варфарина
• Неразрешенная токсичность по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института рака, версия 4.0 (NCI v4.0) [NCI, 2009] Степень 2 или выше после предшествующей противораковой терапии, за исключением алопеции.
• Условия, которые будут значительно мешать абсорбции лекарств
• Невозможность пройти МРТ из-за металла, клаустрофобии, аллергии на гадолиний-контраст
• Беременные, кормящие или кормящие женщины
• Предыдущая лучевая терапия в течение последних 14 дней
• Сопутствующие злокачественные новообразования или предшествующие злокачественные новообразования в течение последних 5 лет, за исключением адекватно пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или рака in situ шейки матки
• Нежелание или неспособность соблюдать процедуры исследования и последующего наблюдения

• Следующие продукты/добавки запрещены как минимум за 7 дней до начала и во время исследуемого лечения:

  1. Зверобой или гиперфорин
  2. Грейпфрутовый сок
• История или доказательства патологии сетчатки при офтальмологическом обследовании, которая считается фактором риска нейросенсорной отслойки сетчатки, окклюзии вен сетчатки (ОКС) или неоваскулярной дегенерации желтого пятна.
• Неконтролируемая глаукома с внутриглазным давлением > 21 мм рт.ст.
• Холестерин сыворотки ≥ степени 2
• Гипертриглицеридемия ≥ 2 степени
• Гипергликемия (натощак) ≥ 2 степени

• Клинически значимая сердечная дисфункция в анамнезе, в том числе:

  1. Текущая нестабильная стенокардия
  2. Текущая симптоматическая застойная сердечная недостаточность класса 2 по NYHA или выше
  3. Врожденный синдром удлиненного интервала QT в анамнезе или среднее значение QTcF > 450 мс на исходном уровне или неустранимые нарушения электролитного баланса
  4. Неконтролируемая гипертензия ≥ 2 степени (подходят пациенты с артериальной гипертензией в анамнезе, контролируемой антигипертензивными средствами до ≤ степени 1)
  5. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже 50%
  6. Неконтролируемые аритмии
  7. Инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака в течение предшествующих 6 месяцев