Studie fáze II kobimetinibu v kombinaci s vemurafenibem u aktivních metastáz melanomu v mozku (CoBRIM-B)

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný informovaný souhlas
• Histologicky potvrzený metastatický melanom (stadium IV), nesoucí mutaci BRAF V600
• Laboratoř schválená CLIA musí zdokumentovat, že melanom obsahuje mutaci BRAFV600

• Alespoň jedna měřitelná intrakraniální cílová léze, pro kterou jsou splněna všechna následující kritéria:

  1. dříve neléčená nebo progresivní podle RECIST 1.1 (stejné nebo větší než 20% zvýšení nejdelšího průměru na základním skenování) po předchozí lokální terapii (SRS a/nebo kraniotomie)
  2. okamžitá lokální terapie klinicky není indikována nebo pacient není vhodným kandidátem pro okamžitou lokální terapii (SRS a/nebo kraniotomie)
  3. největší průměr ≥ 0,5 cm, ale ≤ 4 cm, jak je určeno pomocí MRI se zvýšeným kontrastem
• Předchozí terapie extrakraniálního metastatického melanomu včetně chemo-, cytokinové, imuno-, biologické a vakcínové terapie budou povoleny, ale předchozí BRAF nebo MEK nejsou povoleny
• ECOG PS 0-2
• Předpokládaná délka života > 12 týdnů
• Věk 18 let nebo starší

• Přiměřená funkce kostní dřeně, jak naznačuje následující:

  1. ANC > 1500/ul
  2. Krevní destičky ≥ 100 000/µL
  3. Hemoglobin > 9 g/dl
• Přiměřená funkce ledvin, jak ukazuje kreatinin =/< 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
• Přiměřená funkce jater, jak ukazuje bilirubin =/< 1,5 x ULN
• AST nebo ALT < 3 x ULN (pacienti s prokázanými jaterními metastázami: AST a/nebo ALT =/< 5 x ULN)
• Schopný polykat pilulky
• Negativní sérový těhotenský test během 7 dnů před zahájením podávání u premenopauzálních žen. Ženy ve fertilním věku mohou být zařazeny bez těhotenského testu v séru, pokud jsou buď chirurgicky sterilní, nebo byly po menopauze ≥ 1 rok
• Plodní muži a ženy musí během léčby a nejméně 6 měsíců po jejím ukončení používat účinnou metodu antikoncepce podle pokynů svého lékaře. Účinné metody antikoncepce jsou definovány jako ty, které mají za následek nízkou míru selhání (tj. méně než 1 % ročně), pokud se používají důsledně a správně (například implantáty, injekční přípravky, kombinovaná perorální antikoncepce nebo nitroděložní tělíska). Podle uvážení zkoušejícího mohou přijatelné metody antikoncepce zahrnovat úplnou abstinenci v případech, kdy životní styl pacientky zajišťuje compliance. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.)

Kritéria vyloučení:

• Aktivní infekce
• Předchozí terapie pomocí BRAFi a/nebo MEKi
• Leptomeningeální onemocnění
• Symptomatické metastázy v mozku vyžadující okamžité lokální intervence, jako je kraniotomie nebo SRS
• Zvýšení dávky kortikosteroidu 7 dní před podáním první dávky studovaného léku. Symptomatičtí pacienti, kteří mají stabilní nebo klesající užívání kortikosteroidů v posledních 7 dnech, budou povoleni
• Současné použití terapeutického warfarinu
• Nevyřešená toxicita National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, verze 4.0 (NCI v4.0) [NCI, 2009] Stupeň 2 nebo vyšší z předchozí protinádorové léčby, kromě alopecie
• Stavy, které budou významně narušovat vstřebávání léků
• Neschopnost podstoupit magnetickou rezonanci sekundární kvůli kovu, klaustrofobie, alergie na kontrastní gadolinium
• Těhotné, kojící nebo kojící ženy
• Předchozí radiační terapie během posledních 14 dnů
• Současné malignity nebo předchozí malignity během posledních 5 let, s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku
• Neochota nebo neschopnost dodržovat studijní a navazující postupy

• Následující potraviny/doplňky jsou zakázány nejméně 7 dní před zahájením studie a během ní:

  1. Třezalka tečkovaná nebo hyperforin
  2. Grepový džus
• Anamnéza nebo známky retinální patologie při oftalmologickém vyšetření, které je považováno za rizikový faktor pro neurosenzorické odchlípení sítnice, okluzi retinální žíly (RVO) nebo neovaskulární makulární degeneraci
• Nekontrolovaný glaukom s nitroočním tlakem > 21 mmHg
• Sérový cholesterol ≥ 2. stupně
• Hypertriglyceridémie ≥ 2. stupně
• Hyperglykémie (půst) ≥ 2. stupně

• Anamnéza klinicky významné srdeční dysfunkce, včetně následujících:

  1. Současná nestabilní angina pectoris
  2. Současné symptomatické městnavé srdeční selhání NYHA třídy 2 nebo vyšší
  3. Anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT nebo průměrného QTcF > 450 ms na začátku nebo neopravitelné abnormality elektrolytů
  4. Nekontrolovaná hypertenze ≥ 2. stupně (vhodní jsou pacienti s anamnézou hypertenze kontrolované antihypertenzivy do ≤ 1. stupně)
  5. Ejekční frakce levé komory (LVEF) pod 50 %
  6. Nekontrolované arytmie
  7. Infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání, cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka během předchozích 6 měsíců