A kobimetinib és a vemurafenib kombinációjának II. fázisú vizsgálata aktív melanoma agyi metasztázisokban (CoBRIM-B)

Bevételi kritériumok:

• Aláírt, tájékozott beleegyezés
• Szövettanilag igazolt metasztatikus melanoma (IV. stádium), amely BRAF V600 mutációt hordoz
• A melanomát a CLIA által jóváhagyott laboratóriumnak dokumentálnia kell, hogy tartalmazzon BRAFV600 mutációt

• Legalább egy mérhető koponyán belüli céllézió, amelyre az alábbi kritériumok mindegyike teljesül:

  1. korábban nem kezelt vagy progresszív a RECIST 1.1 szerint (a leghosszabb átmérő 20%-os növekedése vagy nagyobb, mint a kiindulási szkennelés) korábbi lokális terápia (SRS és/vagy craniotomia) után
  2. azonnali helyi terápia klinikailag nem javallt, vagy a beteg nem alkalmas azonnali helyi kezelésre (SRS és/vagy koponyatómia)
  3. legnagyobb átmérője ≥ 0,5 cm, de ≤ 4 cm kontrasztos MRI-vel meghatározva
• Az extracranialis metasztatikus melanoma korábbi terápiái, beleértve a kemo-, citokin-, immun-, biológiai- és vakcinaterápiát, megengedettek, de az előzetes BRAF vagy MEK nem megengedett
• ECOG PS 0-2
• Várható élettartam > 12 hét
• 18 éves vagy idősebb

• Megfelelő csontvelő-funkció, amit a következők jeleznek:

  1. ANC > 1500/µL
  2. Vérlemezkék ≥ 100 000/µL
  3. Hemoglobin > 9 g/dl
• Megfelelő veseműködés, amit a kreatinin jelzi =/< a normálérték felső határának (ULN) 1,5-szerese
• Megfelelő májműködés, amit a bilirubin =/< 1,5 x ULN jelez
• AST vagy ALT < 3 x ULN (dokumentált májmetasztázisokkal rendelkező betegek: AST és/vagy ALT =/< 5 x ULN)
• Képes lenyelni a tablettákat
• Negatív szérum terhességi teszt az adagolás megkezdése előtt 7 napon belül premenopauzális nőknél. Nem fogamzóképes nőket szérum terhességi teszt nélkül is be lehet vonni, ha műtétileg sterilek, vagy 1 évnél hosszabb ideig voltak posztmenopauzában
• A termékeny férfiaknak és nőknek hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelés befejezése után legalább 6 hónapig az orvos utasítása szerint. A hatékony fogamzásgátlási módszerek azok, amelyek következetes és helyes használat esetén alacsony sikertelenséget eredményeznek (azaz kevesebb, mint évi 1%) (például implantátumok, injekciók, kombinált orális fogamzásgátlás vagy intrauterin eszközök). A vizsgáló döntése szerint az elfogadható fogamzásgátlási módszerek közé tartozhat a teljes absztinencia olyan esetekben, amikor a beteg életmódja biztosítja a megfelelést. (Az időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek] és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.)

Kizárási kritériumok:

• Aktív fertőzés
• Előzetes BRAFi és/vagy MEKi terápia
• Leptomeningealis betegség
• Tünetekkel járó agyi metasztázisok, amelyek azonnali helyi beavatkozást igényelnek, például koponyatómiát vagy SRS-t
• A kortikoszteroid dózisának növelése a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 7 nappal. Azok a tünetekkel járó betegek, akik az elmúlt 7 napban stabil vagy csökkenő mértékben szedtek kortikoszteroidot, engedélyezettek
• A terápiás warfarin jelenlegi alkalmazása
• A National Cancer Institute közös terminológiai kritériumai a mellékhatásokra, 4.0 verzió (NCI v4.0) megoldatlan toxicitása [NCI, 2009] A korábbi rákellenes terápia 2. vagy magasabb fokozata, kivéve az alopecia
• Olyan állapotok, amelyek jelentősen befolyásolják a gyógyszerek felszívódását
• Másodlagos MRI vizsgálat képtelensége fém, klausztrofóbia, gadolinium kontraszt allergia miatt
• Terhes, szoptató vagy szoptató nők
• Korábbi sugárkezelés az elmúlt 14 napban
• Egyidejű rosszindulatú vagy korábbi rosszindulatú daganatok az elmúlt 5 évben, kivéve a megfelelően kezelt bazális vagy laphámsejtes bőrkarcinómát vagy in situ méhnyakrákot
• Nem hajlandó vagy nem képes megfelelni a tanulmányi és nyomon követési eljárásoknak

• A következő élelmiszerek/kiegészítők tilosak legalább 7 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt és alatt:

  1. orbáncfű vagy hiperforin
  2. Grapefruitlé
• A retina patológiájának kórtörténete vagy bizonyítéka a szemészeti vizsgálat során, amelyet a neuroszenzoros retinaleválás, a retinális véna elzáródás (RVO) vagy a neovaszkuláris makuladegeneráció kockázati tényezőjének tekintenek
• Nem kontrollált glaukóma 21 Hgmm feletti szemnyomással
• Szérum koleszterin ≥ 2. fokozat
• Hipertrigliceridémia ≥ 2. fokozat
• Hiperglikémia (éhgyomri) ≥ 2. fokozat

• Klinikailag jelentős szívműködési zavar a kórtörténetben, beleértve a következőket:

  1. Jelenlegi instabil angina
  2. Jelenlegi tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség NYHA 2-es vagy magasabb osztályú
  3. Veleszületett hosszú QT-szindróma vagy átlagos QTcF > 450 msec a kórelőzményben vagy korrigálhatatlan elektrolit-rendellenességek
  4. Nem kontrollált magas vérnyomás ≥ 2. fokozat (olyan betegek, akiknek a kórtörténetében vérnyomáscsökkentőkkel ≤ 1. fokozatig kontrollált magas vérnyomás szerepel)
  5. A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) 50% alatt
  6. Kontrollálatlan aritmiák
  7. Szívinfarktus, súlyos/instabil angina, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, cerebrovascularis baleset vagy átmeneti ischaemiás roham az elmúlt 6 hónapban