Studio di fase II su cobimetinib in combinazione con vemurafenib nelle metastasi cerebrali da melanoma attivo (CoBRIM-B)

Criterio di inclusione:

• Consenso informato firmato
• Melanoma metastatico confermato istologicamente (stadio IV), portatore della mutazione BRAF V600
• Il melanoma deve essere documentato per contenere una mutazione BRAFV600 da un laboratorio approvato CLIA

• Almeno una lesione bersaglio intracranica misurabile per la quale sono soddisfatti tutti i seguenti criteri:

  1. precedentemente non trattata o progressiva secondo RECIST 1.1 (aumento pari o superiore al 20% del diametro più lungo alla scansione basale) dopo precedente terapia locale (SRS e/o craniotomia)
  2. terapia locale immediata clinicamente non indicata o paziente non idoneo a ricevere terapia locale immediata (SRS e/o craniotomia)
  3. diametro massimo di ≥ 0,5 cm ma ≤ 4 cm come determinato dalla risonanza magnetica con mezzo di contrasto
• Saranno consentite terapie precedenti per il melanoma metastatico extracranico, tra cui chemioterapia, citochina, immunoterapia, biologia e vaccino, ma non saranno consentite precedenti BRAF o MEK
• ECOG PS 0-2
• Aspettativa di vita > 12 settimane
• Età 18 anni o più

• Adeguata funzionalità del midollo osseo come indicato da quanto segue:

  1. CAN > 1500/μL
  2. Piastrine ≥ 100.000/µL
  3. Emoglobina > 9 g/dL
• Funzionalità renale adeguata, come indicato dalla creatinina =/< 1,5 x il limite superiore della norma (ULN)
• Funzionalità epatica adeguata, come indicato dalla bilirubina =/< 1,5 x ULN
• AST o ALT < 3 x ULN (pazienti con metastasi epatiche documentate: AST e/o ALT =/< 5 x ULN)
• In grado di ingoiare pillole
• Test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima dell'inizio della somministrazione nelle donne in premenopausa. Le donne in età non fertile possono essere incluse senza test di gravidanza su siero se sono chirurgicamente sterili o sono in postmenopausa da ≥ 1 anno
• Gli uomini e le donne fertili devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo il completamento del trattamento come indicato dal proprio medico. I metodi contraccettivi efficaci sono definiti come quelli che determinano un basso tasso di fallimento (vale a dire, meno dell'1% all'anno) se utilizzati in modo coerente e corretto (ad esempio impianti, iniettabili, contraccezione orale combinata o dispositivi intrauterini). A discrezione dello Sperimentatore, i metodi contraccettivi accettabili possono includere l'astinenza totale nei casi in cui lo stile di vita del paziente garantisca la compliance. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.)

Criteri di esclusione:

• Infezione attiva
• Precedente terapia con BRAFi e/o MEKi
• Malattia leptomeningea
• Metastasi cerebrali sintomatiche che richiedono interventi locali immediati come craniotomia o SRS
• Aumento della dose di corticosteroidi nei 7 giorni precedenti la somministrazione della prima dose del farmaco in studio. Saranno ammessi i pazienti sintomatici che hanno assunto corticosteroidi stabile o in diminuzione negli ultimi 7 giorni
• Uso attuale del warfarin terapeutico
• Tossicità non risolta secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute, versione 4.0 (NCI v4.0) [NCI, 2009] Grado 2 o superiore da precedente terapia antitumorale, eccetto alopecia
• Condizioni che interferiranno in modo significativo con l'assorbimento dei farmaci
• Incapacità di sottoporsi a risonanza magnetica secondaria a metallo, claustrofobia, allergia al mezzo di contrasto al gadolinio
• Donne in gravidanza, in allattamento o che allattano
• Precedente radioterapia negli ultimi 14 giorni
• Tumori maligni concomitanti o tumori maligni precedenti negli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose adeguatamente trattato della pelle o del carcinoma in situ della cervice
• Riluttanza o incapacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up

• I seguenti alimenti/integratori sono vietati almeno 7 giorni prima dell'inizio e durante il trattamento in studio:

  1. Erba di San Giovanni o iperforina
  2. Succo di pompelmo
• Anamnesi o evidenza di patologia retinica all'esame oftalmologico considerata un fattore di rischio per distacco retinico neurosensoriale, occlusione venosa retinica (RVO) o degenerazione maculare neovascolare
• Glaucoma non controllato con pressioni intraoculari > 21 mmHg
• Colesterolo sierico ≥ Grado 2
• Ipertrigliceridemia ≥ Grado 2
• Iperglicemia (a digiuno) ≥ Grado 2

• Anamnesi di disfunzione cardiaca clinicamente significativa, inclusi i seguenti:

  1. Angina instabile attuale
  2. Attuale insufficienza cardiaca congestizia sintomatica di classe NYHA 2 o superiore
  3. Storia di sindrome congenita del QT lungo o QTcF medio > 450 msec al basale o anomalie elettrolitiche non correggibili
  4. Ipertensione non controllata ≥ Grado 2 (sono ammissibili i pazienti con anamnesi di ipertensione controllata con antipertensivi fino a ≤ Grado 1)
  5. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore al 50%
  6. Aritmie incontrollate
  7. Infarto del miocardio, angina grave/instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti