Fas II-studie av Cobimetinib i kombination med Vemurafenib vid aktiva melanom hjärnmetastaser (CoBRIM-B)

Inklusionskriterier:

• Undertecknat informerat samtycke
• Histologiskt bekräftat metastaserande melanom (stadium IV), bärande BRAF V600-mutation
• Melanom måste dokumenteras innehålla en BRAFV600-mutation av ett CLIA-godkänt laboratorium

• Minst en mätbar intrakraniell målskada för vilken alla följande kriterier är uppfyllda:

  1. tidigare obehandlad eller progressiv enligt RECIST 1.1 (lika med eller större än 20 % ökning av längsta diameter vid baslinjeskanning) efter tidigare lokal terapi (SRS och/eller kraniotomi)
  2. omedelbar lokal terapi kliniskt inte indicerad eller patienten är inte en lämplig kandidat för att få omedelbar lokal terapi (SRS och/eller kraniotomi)
  3. största diameter på ≥ 0,5 cm men ≤ 4 cm bestämt med kontrastförstärkt MRT
• Tidigare terapier för extrakraniellt metastaserande melanom inklusive kemo-, cytokin-, immuno-, biologisk- och vaccinterapi kommer att tillåtas men tidigare BRAF eller MEK är inte tillåtna
• ECOG PS 0-2
• Förväntad livslängd >12 veckor
• Ålder 18 år eller äldre

• Tillräcklig benmärgsfunktion enligt följande:

  1. ANC > 1500/µL
  2. Trombocyter ≥ 100 000/µL
  3. Hemoglobin > 9 g/dL
• Tillräcklig njurfunktion, vilket indikeras av kreatinin =/< 1,5 x den övre normalgränsen (ULN)
• Adekvat leverfunktion, vilket indikeras av bilirubin =/< 1,5 x ULN
• ASAT eller ALAT < 3 x ULN (patienter med dokumenterade levermetastaser: ASAT och/eller ALAT =/< 5 x ULN)
• Kan svälja piller
• Negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före påbörjad dosering hos premenopausala kvinnor. Kvinnor i icke fertil ålder kan inkluderas utan serumgraviditetstest om de antingen är kirurgiskt sterila eller har varit postmenopausala i ≥ 1 år
• Fertila män och kvinnor måste använda en effektiv preventivmetod under behandlingen och i minst 6 månader efter avslutad behandling enligt anvisningar från deras läkare. Effektiva preventivmetoder definieras som de som resulterar i en låg misslyckandefrekvens (dvs mindre än 1 % per år) när de används konsekvent och korrekt (till exempel implantat, injicerbara medel, kombinerade orala preventivmedel eller intrauterina anordningar). Enligt utredarens gottfinnande kan acceptabla preventivmetoder inkludera total avhållsamhet i fall där patientens livsstil säkerställer följsamhet. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning] och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.)

Exklusions kriterier:

• Aktiv infektion
• Tidigare terapi med BRAFi och/eller MEKi
• Leptomeningeal sjukdom
• Symtomatiska hjärnmetastaser som kräver omedelbara lokala ingrepp som kraniotomi eller SRS
• Ökning av kortikosteroiddosen inom 7 dagar före administrering av första dosen av studieläkemedlet. Symtomatiska patienter som har haft stabil eller minskande kortikosteroidanvändning under de senaste 7 dagarna kommer att tillåtas
• Nuvarande användning av terapeutiskt warfarin
• Olöst toxicitet av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0 (NCI v4.0) [NCI, 2009] Grad 2 eller högre från tidigare anti-cancerterapi, förutom alopeci
• Tillstånd som avsevärt kommer att störa absorptionen av läkemedel
• Oförmåga att genomgå MRT sekundärt till metall, klaustrofobi, Gadolinium Kontrastallergi
• Gravida, ammande eller ammande kvinnor
• Tidigare strålbehandling inom de senaste 14 dagarna
• Samtidiga maligniteter eller tidigare maligniteter under de senaste 5 åren, med undantag för adekvat behandlat basal- eller skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ i livmoderhalsen
• Ovilja eller oförmåga att följa studie- och uppföljningsrutiner

• Följande livsmedel/tillskott är förbjudna minst 7 dagar före påbörjande av och under studiebehandling:

  1. johannesört eller hyperforin
  2. Grapefruktjuice
• Anamnes på eller bevis på retinal patologi vid oftalmologisk undersökning som anses vara en riskfaktor för neurosensorisk näthinneavlossning, retinal venocklusion (RVO) eller neovaskulär makuladegeneration
• Okontrollerat glaukom med intraokulärt tryck > 21mmHg
• Serumkolesterol ≥ Grad 2
• Hypertriglyceridemi ≥ grad 2
• Hyperglykemi (fastande) ≥ grad 2

• Historik med kliniskt signifikant hjärtdysfunktion, inklusive följande:

  1. Aktuell instabil angina
  2. Aktuell symtomatisk kongestiv hjärtsvikt av NYHA klass 2 eller högre
  3. Historik med medfödd långt QT-syndrom eller genomsnittlig QTcF > 450 msek vid baslinjen eller okorrigerbara elektrolytavvikelser
  4. Okontrollerad hypertoni ≥ grad 2 (patienter med hypertoni i anamnesen kontrollerad med antihypertensiva till ≤ grad 1 är berättigade)
  5. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) under 50 %
  6. Okontrollerade arytmier
  7. Hjärtinfarkt, svår/instabil angina, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack inom de senaste 6 månaderna