Phase-II-Studie zu Cobimetinib in Kombination mit Vemurafenib bei aktiven Melanom-Hirnmetastasen (CoBRIM-B)

Einschlusskriterien:

• Unterzeichnete Einverständniserklärung
• Histologisch bestätigtes metastasiertes Melanom (Stadium IV) mit BRAF-V600-Mutation
• Bei einem Melanom muss von einem CLIA-zugelassenen Labor dokumentiert werden, dass es eine BRAFV600-Mutation enthält

• Mindestens eine messbare intrakranielle Zielläsion, für die alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

  1. zuvor unbehandelt oder progredient gemäß RECIST 1.1 (gleich oder größer als 20 % Zunahme des längsten Durchmessers beim Basisscan) nach vorheriger lokaler Therapie (SRS und/oder Kraniotomie)
  2. Eine sofortige lokale Therapie ist klinisch nicht indiziert oder der Patient ist kein geeigneter Kandidat für eine sofortige lokale Therapie (SRS und/oder Kraniotomie).
  3. größter Durchmesser von ≥ 0,5 cm, aber ≤ 4 cm, bestimmt durch kontrastmittelverstärkte MRT
• Vorherige Therapien für extrakranielles metastasiertes Melanom, einschließlich Chemo-, Zytokin-, Immun-, biologischer und Impfstofftherapie, sind zulässig, vorheriges BRAF oder MEK jedoch nicht
• ECOG PS 0-2
• Lebenserwartung >12 Wochen
• Alter 18 Jahre oder älter

• Ausreichende Knochenmarksfunktion wie folgt:

  1. ANC > 1500/µL
  2. Thrombozyten ≥ 100.000/µL
  3. Hämoglobin > 9 g/dl
• Angemessene Nierenfunktion, angezeigt durch Kreatinin =/< 1,5 x der Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Ausreichende Leberfunktion, angezeigt durch Bilirubin =/< 1,5 x ULN
• AST oder ALT < 3 x ULN (Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen: AST und/oder ALT =/< 5 x ULN)
• Kann Tabletten schlucken
• Negativer Serumschwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Dosierung bei Frauen vor der Menopause. Frauen im nicht gebärfähigen Alter können ohne Serumschwangerschaftstest eingeschlossen werden, wenn sie entweder chirurgisch steril sind oder seit ≥ 1 Jahr postmenopausal sind
• Fruchtbare Männer und Frauen müssen während der Behandlung und für mindestens 6 Monate nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode gemäß den Anweisungen ihres Arztes anwenden. Als wirksame Verhütungsmethoden gelten solche, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Ausfallrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führen (z. B. Implantate, Injektionspräparate, kombinierte orale Kontrazeption oder Intrauterinpessare). Zu den akzeptablen Verhütungsmethoden kann nach Ermessen des Prüfarztes eine völlige Abstinenz gehören, wenn der Lebensstil des Patienten die Compliance gewährleistet. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Post-Ovulations-Methoden] und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.)

Ausschlusskriterien:

• Aktive Infektion
• Vorherige Therapie mit BRAFi und/oder MEKi
• Leptomeningeale Erkrankung
• Symptomatische Hirnmetastasen erfordern sofortige lokale Eingriffe wie Kraniotomie oder SRS
• Erhöhung der Kortikosteroiddosis 7 Tage vor der Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments. Zugelassen werden symptomatische Patienten, die in den letzten 7 Tagen einen stabilen oder abnehmenden Kortikosteroidkonsum hatten
• Aktueller Einsatz von therapeutischem Warfarin
• Ungelöste Toxizität der National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0 (NCI v4.0) [NCI, 2009] Grad 2 oder höher aus einer früheren Krebstherapie, außer Alopezie
• Zustände, die die Aufnahme von Arzneimitteln erheblich beeinträchtigen
• Unfähigkeit, sich einer MRT zu unterziehen, aufgrund von Metall-, Klaustrophobie- oder Gadolinium-Kontrastallergie
• Schwangere, stillende oder stillende Frauen
• Vorherige Strahlentherapie innerhalb der letzten 14 Tage
• Begleitmalignome oder frühere Malignome innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von ausreichend behandelten Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
• Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten

• Die folgenden Lebensmittel/Nahrungsergänzungsmittel sind mindestens 7 Tage vor Beginn und während der Studienbehandlung verboten:

  1. Johanniskraut oder Hyperforin
  2. Grapefruitsaft
• Anamnese oder Nachweis einer Netzhautpathologie bei der ophthalmologischen Untersuchung, die als Risikofaktor für eine neurosensorische Netzhautablösung, einen Netzhautvenenverschluss (RVO) oder eine neovaskuläre Makuladegeneration gilt
• Unkontrolliertes Glaukom mit Augeninnendruck > 21 mmHg
• Serumcholesterin ≥ Grad 2
• Hypertriglyceridämie ≥ Grad 2
• Hyperglykämie (Nüchtern) ≥ Grad 2

• Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Herzfunktionsstörung, einschließlich der folgenden:

  1. Aktuelle instabile Angina pectoris
  2. Aktuelle symptomatische Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse 2 oder höher
  3. Vorgeschichte eines angeborenen langen QT-Syndroms oder eines mittleren QTcF > 450 ms zu Studienbeginn oder nicht korrigierbarer Elektrolytanomalien
  4. Unkontrollierter Bluthochdruck ≥ Grad 2 (Teilnahmeberechtigt sind Patienten, deren Bluthochdruck in der Vorgeschichte mit Antihypertonika bis ≤ Grad 1 kontrolliert wurde)
  5. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) unter 50 %
  6. Unkontrollierte Arrhythmien
  7. Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, symptomatische Herzinsuffizienz, zerebrovaskulärer Unfall oder vorübergehender ischämischer Anfall innerhalb der letzten 6 Monate