Fase II studie van cobimetinib in combinatie met vemurafenib bij actieve melanoom hersenmetastasen (CoBRIM-B)

Inclusiecriteria:

• Ondertekende geïnformeerde toestemming
• Histologisch bevestigd gemetastaseerd melanoom (stadium IV), drager van BRAF V600-mutatie
• Melanoom moet worden gedocumenteerd om een ​​BRAFV600-mutatie te bevatten door een door CLIA goedgekeurd laboratorium

• Ten minste één meetbare intracraniale doellaesie waarvoor aan alle volgende criteria wordt voldaan:

  1. niet eerder behandeld of progressief volgens RECIST 1.1 (gelijk aan of groter dan 20% toename van de langste diameter op basislijnscan) na eerdere lokale therapie (SRS en/of craniotomie)
  2. onmiddellijke lokale therapie klinisch niet geïndiceerd of patiënt is geen geschikte kandidaat voor onmiddellijke lokale therapie (SRS en/of craniotomie)
  3. grootste diameter van ≥ 0,5 cm maar ≤ 4 cm zoals bepaald met contrastversterkte MRI
• Eerdere therapieën voor extracraniaal gemetastaseerd melanoom, waaronder chemo-, cytokine-, immuno-, biologische en vaccintherapie, zijn toegestaan, maar eerdere BRAF of MEK zijn niet toegestaan
• ECOG PS 0-2
• Levensverwachting >12 weken
• Leeftijd 18 jaar of ouder

• Adequate beenmergfunctie zoals aangegeven door het volgende:

  1. ANC > 1500/µL
  2. Bloedplaatjes ≥ 100.000/µL
  3. Hemoglobine > 9 g/dL
• Adequate nierfunctie, zoals aangegeven door creatinine =/< 1,5 x de bovengrens van normaal (ULN)
• Adequate leverfunctie, zoals aangegeven door bilirubine =/< 1,5 x ULN
• ASAT of ALAT < 3 x ULN (patiënten met gedocumenteerde levermetastasen: ASAT en/of ALAT =/< 5 x ULN)
• Pillen kunnen slikken
• Negatieve serumzwangerschapstest binnen 7 dagen vóór aanvang van de dosering bij premenopauzale vrouwen. Vrouwen die niet zwanger kunnen worden, kunnen worden opgenomen zonder serumzwangerschapstest als ze chirurgisch steriel zijn of ≥ 1 jaar postmenopauzaal zijn
• Vruchtbare mannen en vrouwen moeten een effectieve anticonceptiemethode gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste 6 maanden na voltooiing van de behandeling, zoals voorgeschreven door hun arts. Effectieve anticonceptiemethoden worden gedefinieerd als methoden die resulteren in een laag percentage mislukkingen (d.w.z. minder dan 1% per jaar) wanneer ze consequent en correct worden gebruikt (bijvoorbeeld implantaten, injecties, gecombineerde orale anticonceptie of intra-uteriene apparaten). Naar goeddunken van de onderzoeker kunnen aanvaardbare anticonceptiemethoden totale onthouding omvatten in gevallen waarin de levensstijl van de patiënt therapietrouw verzekert. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden] en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.)

Uitsluitingscriteria:

• Actieve infectie
• Eerdere therapie met BRAFi en/of MEKi
• Leptomeningeale ziekte
• Symptomatische hersenmetastasen die onmiddellijke lokale interventies vereisen, zoals craniotomie of SRS
• Verhoging van de dosis corticosteroïden in 7 dagen voorafgaand aan de toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Symptomatische patiënten met een stabiel of afnemend gebruik van corticosteroïden in de afgelopen 7 dagen worden toegelaten
• Huidig ​​​​gebruik van therapeutische warfarine
• Onopgeloste toxiciteit van National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versie 4.0 (NCI v4.0) [NCI, 2009] Graad 2 of hoger van eerdere antikankertherapie, behalve alopecia
• Aandoeningen die de opname van medicijnen aanzienlijk zullen verstoren
• Onvermogen om MRI secundair aan metaal te ondergaan, claustrofobie, gadoliniumcontrastallergie
• Zwangere vrouwen, vrouwen die borstvoeding geven of borstvoeding geven
• Eerdere radiotherapie in de afgelopen 14 dagen
• Gelijktijdige maligniteiten of eerdere maligniteiten in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoma in situ van de cervix
• Het niet willen of kunnen volgen van studie- en vervolgprocedures

• De volgende voedingsmiddelen/supplementen zijn ten minste 7 dagen voor aanvang van en tijdens de studiebehandeling verboden:

  1. St. Janskruid of hyperforine
  2. Grapefruit SAP
• Geschiedenis van of bewijs van netvliespathologie bij oogheelkundig onderzoek dat wordt beschouwd als een risicofactor voor neurosensorische netvliesloslating, retinale veneuze occlusie (RVO) of neovasculaire maculaire degeneratie
• Ongecontroleerd glaucoom met intra-oculaire druk > 21 mmHg
• Serumcholesterol ≥ Graad 2
• Hypertriglyceridemie ≥ Graad 2
• Hyperglykemie (nuchter) ≥ Graad 2

• Geschiedenis van klinisch significante cardiale disfunctie, waaronder de volgende:

  1. Huidige onstabiele angina pectoris
  2. Huidig ​​symptomatisch congestief hartfalen van NYHA klasse 2 of hoger
  3. Geschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom of gemiddelde QTcF > 450 msec bij baseline of oncorrigeerbare elektrolytafwijkingen
  4. Ongecontroleerde hypertensie ≥ Graad 2 (patiënten met een voorgeschiedenis van hypertensie onder controle gebracht met antihypertensiva tot ≤ Graad 1 komen in aanmerking)
  5. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) onder de 50%
  6. Ongecontroleerde aritmieën
  7. Myocardinfarct, ernstige/instabiele angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen, cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval in de afgelopen 6 maanden