Fase II undersøgelse af Cobimetinib i kombination med Vemurafenib i aktive melanom hjernemetastaser (CoBRIM-B)

Inklusionskriterier:

• Underskrevet informeret samtykke
• Histologisk bekræftet metastatisk melanom (stadie IV), der bærer BRAF V600-mutation
• Melanom skal dokumenteres at indeholde en BRAFV600-mutation af et CLIA-godkendt laboratorium

• Mindst én målbar intrakraniel mållæsion, for hvilken alle følgende kriterier er opfyldt:

  1. tidligere ubehandlet eller progressiv i henhold til RECIST 1.1 (lig med eller større end 20 % stigning i længste diameter på baseline-scanning) efter tidligere lokal terapi (SRS og/eller kraniotomi)
  2. øjeblikkelig lokal terapi klinisk ikke indiceret, eller patienten er ikke en egnet kandidat til at modtage øjeblikkelig lokal terapi (SRS og/eller kraniotomi)
  3. største diameter på ≥ 0,5 cm men ≤ 4 cm som bestemt ved kontrastforstærket MR
• Tidligere behandlinger for ekstrakranielt metastatisk melanom inklusive kemo-, cytokin-, immuno-, biologisk- og vaccineterapi vil være tilladt, men tidligere BRAF eller MEK er ikke tilladt
• ECOG PS 0-2
• Forventet levetid >12 uger
• Alder 18 år eller ældre

• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion som angivet af følgende:

  1. ANC > 1500/µL
  2. Blodplader ≥ 100.000/µL
  3. Hæmoglobin > 9 g/dL
• Tilstrækkelig nyrefunktion, som angivet ved kreatinin =/< 1,5 x den øvre normalgrænse (ULN)
• Tilstrækkelig leverfunktion, som angivet ved bilirubin =/< 1,5 x ULN
• ASAT eller ALAT < 3 x ULN (patienter med dokumenterede levermetastaser: ASAT og/eller ALAT =/< 5 x ULN)
• Kan sluge piller
• Negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før påbegyndelse af dosering hos præmenopausale kvinder. Kvinder i ikke-fertil alder kan inkluderes uden serumgraviditetstest, hvis de enten er kirurgisk sterile eller har været postmenopausale i ≥ 1 år
• Fertile mænd og kvinder skal bruge en effektiv præventionsmetode under behandlingen og i mindst 6 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen som anvist af deres læge. Effektive præventionsmetoder er defineret som dem, der resulterer i en lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % om året), når de anvendes konsekvent og korrekt (f.eks. implantater, injicerbare præventionsmidler, kombineret oral prævention eller intrauterine anordninger). Efter investigators skøn kan acceptable præventionsmetoder omfatte total afholdenhed i tilfælde, hvor patientens livsstil sikrer overholdelse. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.)

Ekskluderingskriterier:

• Aktiv infektion
• Forudgående terapi med BRAFi og/eller MEKi
• Leptomeningeal sygdom
• Symptomatiske hjernemetastaser, der kræver øjeblikkelige lokale indgreb såsom kraniotomi eller SRS
• Forøgelse af kortikosteroiddosis inden for 7 dage før administration af første dosis af undersøgelseslægemidlet. Symptomatiske patienter, der har haft stabil eller faldende kortikosteroidbrug inden for de seneste 7 dage, vil blive tilladt
• Nuværende brug af terapeutisk warfarin
• Uafklaret toksicitet af National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0 (NCI v4.0) [NCI, 2009] Grad 2 eller højere fra tidligere anti-cancerterapi, undtagen alopeci
• Forhold, der vil interferere væsentligt med absorptionen af ​​lægemidler
• Manglende evne til at gennemgå MRI sekundært til metal, klaustrofobi, Gadolinium Kontrastallergi
• Gravide, ammende eller ammende kvinder
• Forudgående strålebehandling inden for de sidste 14 dage
• Samtidig malignitet eller tidligere malignitet inden for de sidste 5 år, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellekarcinom i huden eller carcinom in situ i livmoderhalsen
• Uvilje eller manglende evne til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurer

• Følgende fødevarer/kosttilskud er forbudt mindst 7 dage før påbegyndelse af og under undersøgelsesbehandling:

  1. perikon eller hyperforin
  2. Grapefrugtjuice
• Anamnese med eller tegn på retinal patologi ved oftalmologisk undersøgelse, der anses for at være en risikofaktor for neurosensorisk nethindeløsning, retinal veneokklusion (RVO) eller neovaskulær makuladegeneration
• Ukontrolleret glaukom med intraokulært tryk > 21 mmHg
• Serumkolesterol ≥ Grad 2
• Hypertriglyceridæmi ≥ Grad 2
• Hyperglykæmi (fastende) ≥ Grad 2

• Anamnese med klinisk signifikant hjertedysfunktion, herunder følgende:

  1. Aktuel ustabil angina
  2. Aktuel symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens af NYHA klasse 2 eller højere
  3. Anamnese med medfødt lang QT-syndrom eller gennemsnitlig QTcF > 450 msek ved baseline eller ukorrigerbare elektrolytabnormiteter
  4. Ukontrolleret hypertension ≥ Grad 2 (patienter med tidligere hypertension kontrolleret med antihypertensiva til ≤ Grad 1 er kvalificerede)
  5. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) under 50 %
  6. Ukontrollerede arytmier
  7. Myokardieinfarkt, svær/ustabil angina, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald inden for de foregående 6 måneder