Fase II-studie av Cobimetinib i kombinasjon med Vemurafenib ved aktive melanom-hjernemetastaser (CoBRIM-B)

Inklusjonskriterier:

• Signert informert samtykke
• Histologisk bekreftet metastatisk melanom (stadium IV), med BRAF V600-mutasjon
• Melanom må dokumenteres å inneholde en BRAFV600-mutasjon av et CLIA-godkjent laboratorium

• Minst én målbar intrakraniell mållesjon der alle følgende kriterier er oppfylt:

  1. tidligere ubehandlet eller progressiv i henhold til RECIST 1.1 (lik eller større enn 20 % økning i lengste diameter på baseline-skanning) etter tidligere lokal terapi (SRS og/eller kraniotomi)
  2. umiddelbar lokal terapi klinisk ikke indisert eller pasienten er ikke en egnet kandidat til å motta umiddelbar lokal terapi (SRS og/eller kraniotomi)
  3. største diameter på ≥ 0,5 cm men ≤ 4 cm bestemt ved kontrastforsterket MR
• Tidligere behandlinger for ekstrakranielt metastatisk melanom inkludert kjemo-, cytokin-, immuno-, biologisk- og vaksineterapi vil være tillatt, men tidligere BRAF eller MEK er ikke tillatt
• ECOG PS 0-2
• Forventet levealder >12 uker
• Alder 18 år eller eldre

• Tilstrekkelig benmargsfunksjon som indikert av følgende:

  1. ANC > 1500/µL
  2. Blodplater ≥ 100 000/µL
  3. Hemoglobin > 9 g/dL
• Tilstrekkelig nyrefunksjon, som indikert av kreatinin =/< 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
• Tilstrekkelig leverfunksjon, som indikert av bilirubin =/< 1,5 x ULN
• ASAT eller ALAT < 3 x ULN (pasienter med dokumenterte levermetastaser: ASAT og/eller ALAT =/< 5 x ULN)
• Kan svelge piller
• Negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før start av dosering hos premenopausale kvinner. Kvinner i ikke-fertil alder kan inkluderes uten serumgraviditetstest hvis de enten er kirurgisk sterile eller har vært postmenopausale i ≥ 1 år
• Fertile menn og kvinner må bruke en effektiv prevensjonsmetode under behandlingen og i minst 6 måneder etter fullført behandling som anvist av legen. Effektive prevensjonsmetoder er definert som de som resulterer i en lav feilrate (dvs. mindre enn 1 % per år) når de brukes konsekvent og riktig (for eksempel implantater, injiserbare preparater, kombinert oral prevensjon eller intrauterin utstyr). Etter etterforskerens skjønn kan akseptable prevensjonsmetoder inkludere total avholdenhet i tilfeller der pasientens livsstil sikrer etterlevelse. (Periodisk avholdenhet [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder] og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.)

Ekskluderingskriterier:

• Aktiv infeksjon
• Tidligere terapi med BRAFi og/eller MEKi
• Leptomeningeal sykdom
• Symptomatiske hjernemetastaser som krever umiddelbare lokale intervensjoner som kraniotomi eller SRS
• Økning av kortikosteroiddosen 7 dager før administrering av første dose av studiemedikamentet. Symptomatiske pasienter som har hatt stabil eller avtagende kortikosteroidbruk de siste 7 dagene vil bli tillatt
• Nåværende bruk av terapeutisk warfarin
• Uløst toksisitet av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versjon 4.0 (NCI v4.0) [NCI, 2009] Grad 2 eller høyere fra tidligere anti-kreftbehandling, unntatt alopecia
• Forhold som vil forstyrre absorpsjonen av legemidler betydelig
• Manglende evne til å gjennomgå MR sekundært til metall, klaustrofobi, Gadolinium Kontrastallergi
• Gravide, ammende eller ammende kvinner
• Tidligere strålebehandling innen de siste 14 dagene
• Samtidig malignitet eller tidligere malignitet innen de siste 5 årene, med unntak av tilstrekkelig behandlet basal- eller plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ i livmorhalsen
• Uvilje eller manglende evne til å overholde studie- og oppfølgingsprosedyrer

• Følgende matvarer/kosttilskudd er forbudt minst 7 dager før oppstart av og under studiebehandling:

  1. Johannesurt eller hyperforin
  2. Grapefrukt juice
• Anamnese med eller tegn på retinal patologi ved oftalmologisk undersøkelse som anses som en risikofaktor for nevrosensorisk netthinneløsning, retinal veneokklusjon (RVO) eller neovaskulær makuladegenerasjon
• Ukontrollert glaukom med intraokulært trykk > 21 mmHg
• Serumkolesterol ≥ Grad 2
• Hypertriglyseridemi ≥ grad 2
• Hyperglykemi (fastende) ≥ grad 2

• Anamnese med klinisk signifikant hjertedysfunksjon, inkludert følgende:

  1. Nåværende ustabil angina
  2. Nåværende symptomatisk kongestiv hjertesvikt av NYHA klasse 2 eller høyere
  3. Historie med medfødt lang QT-syndrom eller gjennomsnittlig QTcF > 450 msek ved baseline eller ukorrigerbare elektrolyttavvik
  4. Ukontrollert hypertensjon ≥ grad 2 (pasienter med hypertensjon i anamnesen kontrollert med antihypertensiva til ≤ grad 1 er kvalifisert)
  5. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) under 50 %
  6. Ukontrollerte arytmier
  7. Hjerteinfarkt, alvorlig/ustabil angina, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep innen de siste 6 månedene