Estudio de fase II de cobimetinib en combinación con vemurafenib en metástasis cerebrales de melanoma activo (CoBRIM-B)

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado firmado
• Melanoma metastásico confirmado histológicamente (etapa IV), con mutación BRAF V600
• Un laboratorio aprobado por CLIA debe documentar que el melanoma contiene una mutación BRAFV600

• Al menos una lesión diana intracraneal medible para la cual se cumplen todos los criterios siguientes:

  1. sin tratamiento previo o progresivo según RECIST 1.1 (aumento igual o superior al 20% en el diámetro más largo en la exploración inicial) después de una terapia local previa (SRS y/o craneotomía)
  2. terapia local inmediata clínicamente no indicada o el paciente no es un candidato adecuado para recibir terapia local inmediata (SRS y/o craneotomía)
  3. diámetro mayor de ≥ 0,5 cm pero ≤ 4 cm según lo determinado por resonancia magnética con contraste
• Se permitirán terapias previas para el melanoma metastásico extracraneal, incluidas la quimioterapia, la citocina, la inmunoterapia, la biología y la vacuna, pero no se permitirán BRAF o MEK previos.
• ECOG EP 0-2
• Esperanza de vida >12 semanas
• 18 años o más

• Función adecuada de la médula ósea según lo indicado por lo siguiente:

  1. RAN > 1500/µL
  2. Plaquetas ≥ 100.000/µL
  3. Hemoglobina > 9 g/dL
• Función renal adecuada, como lo indica la creatinina =/< 1,5 x el límite superior normal (LSN)
• Función hepática adecuada, como lo indica la bilirrubina =/< 1,5 x LSN
• AST o ALT < 3 x ULN (pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y/o ALT =/< 5 x ULN)
• Capaz de tragar pastillas
• Prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al comienzo de la dosificación en mujeres premenopáusicas. Las mujeres en edad fértil pueden incluirse sin prueba de embarazo en suero si son estériles quirúrgicamente o han sido posmenopáusicas durante ≥ 1 año.
• Los hombres y mujeres fértiles deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 6 meses después de finalizar el tratamiento según las indicaciones de su médico. Los métodos anticonceptivos efectivos se definen como aquellos que dan como resultado una baja tasa de fallas (es decir, menos del 1% por año) cuando se usan de manera constante y correcta (por ejemplo, implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados o dispositivos intrauterinos). A discreción del Investigador, los métodos anticonceptivos aceptables pueden incluir la abstinencia total en los casos en que el estilo de vida del paciente asegure el cumplimiento. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables).

Criterio de exclusión:

• Infección activa
• Terapia previa con BRAFi y/o MEKi
• Enfermedad leptomeníngea
• Metástasis cerebrales sintomáticas que requieren intervenciones locales inmediatas como craneotomía o SRS
• Aumento de la dosis de corticosteroides en los 7 días previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio. Se permitirán pacientes sintomáticos que tengan un uso estable o decreciente de corticosteroides en los últimos 7 días.
• Uso actual de la warfarina terapéutica
• Toxicidad no resuelta de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 4.0 (NCI v4.0) [NCI, 2009] Grado 2 o superior de terapia anticancerígena previa, excepto alopecia
• Condiciones que interferirán significativamente con la absorción de fármacos.
• Incapacidad para someterse a resonancia magnética secundaria a metal, claustrofobia, alergia al contraste de gadolinio
• Mujeres embarazadas, lactantes o lactantes
• Radioterapia previa en los últimos 14 días
• Neoplasias malignas concomitantes o neoplasias malignas previas en los últimos 5 años, con la excepción de carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel o carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente
• Falta de voluntad o incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento

• Los siguientes alimentos/suplementos están prohibidos al menos 7 días antes del inicio y durante el tratamiento del estudio:

  1. Hierba de San Juan o hiperforina
  2. Jugo de uva
• Antecedentes o evidencia de patología retiniana en el examen oftalmológico que se considera un factor de riesgo de desprendimiento de retina neurosensorial, oclusión de la vena retiniana (OVR) o degeneración macular neovascular
• Glaucoma no controlado con presiones intraoculares > 21 mmHg
• Colesterol sérico ≥ Grado 2
• Hipertrigliceridemia ≥ Grado 2
• Hiperglucemia (en ayunas) ≥ Grado 2

• Antecedentes de disfunción cardíaca clínicamente significativa, incluidos los siguientes:

  1. Angina inestable actual
  2. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática actual de NYHA clase 2 o superior
  3. Antecedentes de síndrome de QT largo congénito o QTcF medio > 450 ms al inicio del estudio o anomalías electrolíticas no corregibles
  4. Hipertensión no controlada ≥ Grado 2 (los pacientes con antecedentes de hipertensión controlada con antihipertensivos a ≤ Grado 1 son elegibles)
  5. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) por debajo del 50 %
  6. Arritmias no controladas
  7. Infarto de miocardio, angina grave/inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los 6 meses anteriores