Badanie fazy II kobimetynibu w skojarzeniu z wemurafenibem w aktywnych przerzutach czerniaka do mózgu (CoBRIM-B)

Kryteria przyjęcia:

• Podpisana świadoma zgoda
• Potwierdzony histologicznie czerniak z przerzutami (stadium IV), niosący mutację BRAF V600
• Czerniak musi mieć udokumentowaną mutację BRAFV600 przez laboratorium zatwierdzone przez CLIA

• Co najmniej jedna mierzalna docelowa zmiana wewnątrzczaszkowa, dla której spełnione są wszystkie poniższe kryteria:

  1. wcześniej nieleczony lub postępujący zgodnie z RECIST 1.1 (równy lub większy niż 20% wzrost najdłuższej średnicy w badaniu wyjściowym) po wcześniejszej terapii miejscowej (SRS i/lub kraniotomia)
  2. natychmiastowa terapia miejscowa klinicznie niewskazana lub pacjent nie jest odpowiednim kandydatem do natychmiastowej terapii miejscowej (SRS i/lub kraniotomia)
  3. największa średnica ≥ 0,5 cm, ale ≤ 4 cm, jak określono za pomocą rezonansu magnetycznego ze wzmocnieniem kontrastowym
• Wcześniejsze terapie pozaczaszkowego czerniaka z przerzutami, w tym chemioterapia, cytokiny, immunoterapia, biologia i szczepionki będą dozwolone, ale wcześniejsze BRAF lub MEK nie będą dozwolone
• ECOG PS 0-2
• Oczekiwana długość życia > 12 tygodni
• Wiek 18 lat lub więcej

• Odpowiednia czynność szpiku kostnego, na co wskazują:

  1. ANC > 1500/µL
  2. Płytki krwi ≥ 100 000/µl
  3. Hemoglobina > 9 g/dl
• Odpowiednia czynność nerek, na co wskazuje kreatynina =/< 1,5 x górna granica normy (GGN)
• Odpowiednia czynność wątroby, na co wskazuje stężenie bilirubiny =/< 1,5 x GGN
• AST lub ALT < 3 x ULN (pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby: AST i/lub ALT =/< 5 x ULN)
• Potrafi połykać tabletki
• Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem dawkowania u kobiet przed menopauzą. Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę, mogą zostać włączone bez testu ciążowego z surowicy, jeśli są chirurgicznie bezpłodne lub są po menopauzie przez ≥ 1 rok
• Płodni mężczyźni i kobiety muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia, zgodnie z zaleceniami lekarza. Skuteczne metody antykoncepcji definiuje się jako takie, które powodują niski wskaźnik niepowodzeń (tj. mniej niż 1% rocznie), jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo (na przykład implanty, zastrzyki, złożona doustna antykoncepcja lub wkładki wewnątrzmaciczne). Według uznania Badacza dopuszczalne metody antykoncepcji mogą obejmować całkowitą abstynencję w przypadkach, gdy tryb życia pacjentki zapewnia przestrzeganie zaleceń. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne] i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji).

Kryteria wyłączenia:

• Aktywna infekcja
• Wcześniejsza terapia BRAFi i/lub MEKi
• Choroba leptomeningalna
• Objawowe przerzuty do mózgu wymagające natychmiastowej interwencji miejscowej, takiej jak kraniotomia lub SRS
• Zwiększenie dawki kortykosteroidu na 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci z objawami, którzy mają stabilne lub zmniejszające się stosowanie kortykosteroidów w ciągu ostatnich 7 dni, zostaną dopuszczeni
• Obecne zastosowanie terapeutycznej warfaryny
• Nierozwiązana toksyczność National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, wersja 4.0 (NCI v4.0) [NCI, 2009] Stopień 2 lub wyższy w stosunku do wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia
• Warunki, które będą znacząco zakłócać wchłanianie leków
• Niezdolność do poddania się rezonansowi magnetycznemu wtórnemu do metalu, klaustrofobii, alergii na kontrast na gadolin
• Kobiety w ciąży, karmiące lub karmiące piersią
• Wcześniejsza radioterapia w ciągu ostatnich 14 dni
• Nowotwory współistniejące lub nowotwory przebyte w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy
• Niechęć lub niezdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji

• Następujące pokarmy/suplementy są zabronione co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia w ramach badania:

  1. Ziele dziurawca lub hiperforyna
  2. Sok grejpfrutowy
• Historia lub dowód patologii siatkówki w badaniu okulistycznym, który jest uważany za czynnik ryzyka neurosensorycznego odwarstwienia siatkówki, niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub neowaskularnego zwyrodnienia plamki żółtej
• Niekontrolowana jaskra z ciśnieniem wewnątrzgałkowym > 21 mmHg
• Cholesterol w surowicy ≥ stopnia 2
• Hipertriglicerydemia ≥ stopnia 2
• Hiperglikemia (na czczo) ≥ stopnia 2

• Historia klinicznie istotnych zaburzeń czynności serca, w tym:

  1. Obecna niestabilna dławica piersiowa
  2. Obecna objawowa zastoinowa niewydolność serca 2. lub wyższej klasy NYHA
  3. Wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie lub średni odstęp QTcF > 450 ms na początku badania lub nie dające się skorygować zaburzenia elektrolitowe
  4. Niekontrolowane nadciśnienie ≥ 2. stopnia (pacjenci z nadciśnieniem kontrolowanym lekami przeciwnadciśnieniowymi do ≤ 1. stopnia w wywiadzie kwalifikują się)
  5. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) poniżej 50%
  6. Niekontrolowane zaburzenia rytmu
  7. Zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dławica piersiowa, objawowa zastoinowa niewydolność serca, incydent naczyniowo-mózgowy lub przemijający napad niedokrwienny w ciągu ostatnich 6 miesięcy