Estudo de Fase II de Cobimetinibe em Combinação com Vemurafenibe em Metástases Cerebrais de Melanoma Ativo (CoBRIM-B)

Critério de inclusão:

• Consentimento informado assinado
• Melanoma metastático confirmado histologicamente (estágio IV), portador da mutação BRAF V600
• O melanoma deve ser documentado para conter uma mutação BRAFV600 por um laboratório aprovado pela CLIA

• Pelo menos uma lesão-alvo intracraniana mensurável para a qual todos os critérios a seguir são atendidos:

  1. previamente não tratado ou progressivo de acordo com RECIST 1.1 (aumento igual ou superior a 20% no diâmetro mais longo na varredura inicial) após terapia local anterior (SRS e/ou craniotomia)
  2. terapia local imediata clinicamente não indicada ou o paciente não é um candidato adequado para receber terapia local imediata (SRS e/ou craniotomia)
  3. maior diâmetro de ≥ 0,5 cm, mas ≤ 4 cm, conforme determinado por ressonância magnética com contraste
• Terapias anteriores para melanoma metastático extracraniano, incluindo quimioterapia, citocina, imunoterapia, biológica e vacina, serão permitidas, mas BRAF ou MEK anteriores não serão permitidos
• ECOGPS 0-2
• Expectativa de vida > 12 semanas
• Idade 18 anos ou mais

• Função adequada da medula óssea conforme indicado pelo seguinte:

  1. CAN > 1500/µL
  2. Plaquetas ≥ 100.000/µL
  3. Hemoglobina > 9 g/dL
• Função renal adequada, conforme indicado pela creatinina =/< 1,5 x o limite superior do normal (LSN)
• Função hepática adequada, conforme indicado pela bilirrubina =/< 1,5 x LSN
• AST ou ALT < 3 x LSN (pacientes com metástases hepáticas documentadas: AST e/ou ALT =/< 5 x LSN)
• Capaz de engolir comprimidos
• Teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes do início da dosagem em mulheres na pré-menopausa. Mulheres sem potencial para engravidar podem ser incluídas sem teste de gravidez sérico se forem cirurgicamente estéreis ou estiverem na pós-menopausa por ≥ 1 ano
• Homens e mulheres férteis devem usar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento e por pelo menos 6 meses após o término do tratamento, conforme indicado por seu médico. Métodos eficazes de contracepção são definidos como aqueles que resultam em uma baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usados ​​de forma consistente e correta (por exemplo, implantes, injetáveis, contracepção oral combinada ou dispositivos intra-uterinos). A critério do investigador, os métodos de contracepção aceitáveis ​​podem incluir abstinência total nos casos em que o estilo de vida do paciente garante a adesão. (A abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação] e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.)

Critério de exclusão:

• infecção ativa
• Terapia prévia com BRAFi e/ou MEKi
• doença leptomeníngea
• Metástases cerebrais sintomáticas que requerem intervenções locais imediatas, como craniotomia ou SRS
• Aumento da dose de corticosteroide em 7 dias antes da administração da primeira dose do medicamento em estudo. Pacientes sintomáticos com uso estável ou decrescente de corticosteroide nos últimos 7 dias serão permitidos
• Uso atual de varfarina terapêutica
• Toxicidade não resolvida do National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versão 4.0 (NCI v4.0) [NCI, 2009] Grau 2 ou superior de terapia anti-câncer anterior, exceto alopecia
• Condições que irão interferir significativamente com a absorção de drogas
• Incapacidade de realizar ressonância magnética secundária a metal, claustrofobia, alergia ao contraste de gadolínio
• Mulheres grávidas, lactantes ou lactantes
• Radioterapia prévia nos últimos 14 dias
• Malignidades concomitantes ou malignidades anteriores nos últimos 5 anos, com exceção de carcinoma basocelular ou escamoso da pele adequadamente tratado ou carcinoma in situ do colo do útero
• Falta de vontade ou incapacidade de cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento

• Os seguintes alimentos/suplementos são proibidos pelo menos 7 dias antes do início e durante o tratamento do estudo:

  1. Erva de São João ou hiperforina
  2. Suco de toranja
• História ou evidência de patologia retiniana no exame oftalmológico que é considerada um fator de risco para descolamento neurossensorial da retina, oclusão da veia retiniana (RVO) ou degeneração macular neovascular
• Glaucoma não controlado com pressões intra-oculares > 21mmHg
• Colesterol sérico ≥ Grau 2
• Hipertrigliceridemia ≥ Grau 2
• Hiperglicemia (jejum) ≥ Grau 2

• História de disfunção cardíaca clinicamente significativa, incluindo o seguinte:

  1. Angina instável atual
  2. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática atual de classe NYHA 2 ou superior
  3. História de síndrome do QT longo congênito ou QTcF médio > 450 ms no início do estudo ou anormalidades eletrolíticas incorrigíveis
  4. Hipertensão não controlada ≥ Grau 2 (pacientes com história de hipertensão controlada com anti-hipertensivos até ≤ Grau 1 são elegíveis)
  5. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) abaixo de 50%
  6. Arritmias Descontroladas
  7. Infarto do miocárdio, angina grave/instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos últimos 6 meses