Étude physiopathologique de l'augmentation du volume pancréatique dans les traitements du diabète de type 2.

Les incrétinomimétiques et les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) sont de nouveaux traitements du diabète. Les incrétinomimétiques sont des analogues du Glucagon Like Peptide 1 (GLP-1), sécrété par les cellules L endocrines du côlon et le peptide de l'iléon terminal. Le GLP-1 sérique augmente rapidement après un repas. Mais sa dégradation est également rapide. Il agit sur l'hypothalamus en diminuant l'appétit et la prise alimentaire, sur l'estomac en retardant la vidange gastrique et sur le niveau des cellules bêta des îlots en induisant la synthèse et la sécrétion d'insuline (1). Les incrétinomimétiques actuellement commercialisés en Belgique (mars 2014) sont l'exénatide (Byetta ®), le liraglutide (Victoza ®), le lixisénatide (Lyxumia ®) et très prochainement (avril 2014) l'exénatide à libération prolongée (Bydureon ®). Le DPP-4 empêche la dégradation du GLP-1. Les DPP-4 actuellement commercialisées (mars 2014) sont la sitagliptine (Januvia®), la vildagliptine (Galvus®), la saxagliptine (Onglyza®) et la (Trajenta®) linagliptine.

Chez les patients diabétiques, ces traitements permettent une diminution significative de la glycémie à jeun et postprandiale, avec un faible risque d'hypoglycémie et sans prise de poids (et parfois perte de poids) (2).

Leur place dans la prise en charge du diabète de type 2 est envisagée ou en association avec la metformine, lorsque le diabète est insuffisamment contrôlé malgré la dose maximale de cette dernière, ou lorsque les patients sont intolérants à la metformine.

Une étude visant à évaluer l'innocuité de la « thérapie incrétinomimétique » a montré une augmentation du poids du pancréas de 40 % (3). En effet, dans une cohorte de 34 donneurs d'organes pancréatiques issus de mort cérébrale, 20 patients étaient diabétiques et 8 mimétiques des incrétines depuis plus d'un an. Une augmentation de la masse pancréatique en moyenne de 40% a été observée par rapport aux patients diabétiques sans ce traitement.

Cette étude a également démontré une augmentation de la masse des cellules bêta sans restaurer la fonction de l'insuline. L'avancée pour cette augmentation de masse sans augmentation significative de la taille des cellules est une hypothèse de diminution de l'apoptose des cellules bêta.

De plus il y a aussi une augmentation de la masse des cellules produisant la prolifération cellulaire α intraductulaire. Celle-ci serait responsable de l'apparition de pancréatites mais aussi de l'apparition de microadénomes endocriniens. La même étude (3) a également observé une augmentation de la prolifération cellulaire dans le compartiment exocrine du pancréas (cellules canalaires et acineuses) induite par les incrétinomimétiques et une fréquence accrue de lésions potentiellement précancéreuses PanIN 1 et 2 avec ce traitement.

Une autre étude (4) du même groupe de chercheurs a montré que le GLP-1 induisait la croissance des cellules canalaires chez des rats traités avec de l'exénatide à forte dose pendant 12 semaines. Elle pourrait donc, par obstruction canalaire, induire une pancréatite.

L'ensemble de ces études alerte donc sur ces nouveaux traitements potentiellement inducteurs de différentes lésions pancréatiques.

Le but de notre étude est d'apporter une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques de l'augmentation du volume et/ou de la sécrétion pancréatique exocrine lors d'une exposition à certains traitements du diabète de type 2.