Trabectédine Plus Radiothérapie chez les patients atteints de sarcome des tissus mous (TRASTS)

Cohorte A : STS

Critère d'intégration:

1. Le patient doit signer volontairement le formulaire de consentement éclairé avant la réalisation de tout test d'étude qui ne fait pas partie des soins de routine aux patients.
2. Âgé égal ou supérieur à 18 ans.
3. Les patients doivent avoir un diagnostic de Sarcome des tissus mous avec métastases limitées au poumon, et non propices à une métastasectomie ou à une résection chirurgicale ou à une métastasectomie non recommandée en oncologie. Un diagnostic centralisé sera effectué, l'échantillon de tumeur doit être disponible et envoyé avant l'inclusion.
4. La distribution de la maladie permet de répondre aux contraintes tissulaires normales de la radiothérapie. Le radio-oncologue doit confirmer ce point.
5. La propagation métastatique pourrait être présente dans deux organes au maximum (c'est-à-dire poumons et fosse pelvienne).
6. Les lésions envisagées pour la radiothérapie doivent également être considérées comme des lésions cibles. (c'est-à-dire que chez un patient présentant des nodules dans les poumons, les lésions sélectionnées pour la radiothérapie doivent inclure au moins les lésions cibles)
7. Il est admis que toutes les lésions ne seront pas sous des champs de rayonnement. En règle générale, on sélectionnera en priorité, comme lésions irradiantes cibles, celles dont l'augmentation de taille est la plus importante et les lésions les plus volumineuses. Il faut déconseiller d'irradier les lésions pulmonaires avec infiltration de la séreuse pleurale.
8. Les patients doivent avoir une documentation de la progression de la maladie dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude.
9. Le patient doit avoir été considéré comme éligible à une chimiothérapie systémique. Un maximum de deux lignes précédentes pour une maladie avancée/métastatique sont autorisées tant que la trabectédine n'a pas été incluse.

10. Les sous-types histologiques suivants peuvent être inclus :

    Sarcome pléomorphe indifférencié (anciennement histiocytome fibreux malin) Léiomyosarcome Angiosarcome/ hémangioendothéliome épithélial Liposarcome et ses variantes (bien différencié, dédifférencié, cellules myxoïdes/rondes, pléomorphe).

    Sarcome synovial Fibrosarcome et ses variantes (fibrosarcome épithélial/sarcome fibromyxoïde de bas grade) Hémangiopéricytome/tumeur fibroïde solitaire Sarcome neurogène (tumeur maligne de la gaine nerveuse périphérique, MPNST) Myxofibrosarcome Sarcome épithélioïde Sarcome non classé (à cellules fusiformes/épithélioïde/pléomorphe/myxoïde)

11. Maladie mesurable, selon les critères RECIST V 1.1
12. Statut de performance ≤1 (ECOG).
13. Fonctions respiratoires adéquates : VEMS > 1 L ; DLco > 40 % (patients avec lésions pulmonaires cibles)
14. Fonction adéquate de la moelle osseuse (hémoglobine > 10 g/dl, leucocytes ≥ 3.000/mm3, neutrophiles ≥ 1.500/mm3, plaquettes ≥ 100.000/mm3). Les patients avec créatinine plasmatique ≤ 1,6 mg/dl, transaminases ≤ 2,5 fois l'UNL, bilirubine totale ≤ UNL, CPK ≤ 2,5 fois l'UNL, phosphatase alcaline ≤ 2,5 fois l'UNL sont acceptables. Si l'augmentation de la phosphatase alcaline est > 2,5 fois l'UNL, alors la fraction hépatique de la phosphatase alcaline et/ou la GGT doivent être ≤ UNL.
15. Les hommes ou les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace avant d'entrer dans l'étude et tout au long de celle-ci et pendant 6 mois après la fin de l'étude. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire négatif avant l'entrée dans l'étude.
16. Fonction cardiaque normale avec une FEVG ≥ 50 % par échocardiogramme ou MUGA.
17. Il convient d'effectuer les sérologies VHB et VHC avant l'inclusion. Si HbsAg est positif, il est recommandé de rejeter l'existence d'une phase réplicative (HbaAg+, DNA VHB+). Si ceux-ci étaient positifs, l'inclusion n'est pas recommandée, laissant à la discrétion des investigateurs le traitement préventif par lamivudine. Si un patient potentiel est positif pour les anticorps anti-VHC, la présence du virus doit être exclue par une PCR qualitative, ou le patient ne doit PAS être inclus dans l'étude (si une PCR qualitative ne peut pas être effectuée, le patient ne pourra pas entrer dans l'étude)
18. Le patient doit avoir un cathéter veineux central pour le traitement

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur par trabectédine ou traitement antérieur par radiothérapie (sauf si un traitement de radiothérapie antérieur plus un traitement de radiothérapie prévu à l'étude permettent des contraintes tissulaires)
2. Statut de performance ≥ 2 (ECOG).
3. Bilirubine plasmatique > UNL.
4. Créatinine > 1,6 mg/dL.
5. Antécédents d'autre maladie néoplasique avec moins de 5 ans sans maladie, à l'exception du carcinome basocellulaire ou du cancer du col de l'utérus in situ traité de manière adéquate.
6. BPCO sévère ou autres maladies pulmonaires sévères.
7. Maladie cardiovasculaire importante (par exemple, dyspnée > 2 NYHA)
8. Maladies systémiques importantes de grade 3 ou supérieur sur l'échelle NCI-CTCAE v4.03, qui limitent la disponibilité des patients ou, selon le jugement de l'investigateur, peuvent contribuer de manière significative à la toxicité du traitement.
9. Infections bactériennes, mycosiques ou virales incontrôlées.
10. Test positif connu pour l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
11. Les femmes enceintes ou qui allaitent.
12. Circonstances psychologiques, familiales, sociales ou géographiques qui limitent la capacité du patient à se conformer au protocole ou au consentement éclairé.
13. Patients participant à un autre essai clinique ou recevant tout autre produit expérimental
14. Patients ayant participé à un autre essai clinique et/ou ayant reçu tout autre produit expérimental dans les 30 derniers jours précédant l'inclusion.
15. Histologies autres que celles décrites dans les critères d'inclusion.

Cohorte B : ML

Critère d'intégration:

1. Le patient doit signer volontairement le formulaire de consentement éclairé avant la réalisation de tout test d'étude qui ne fait pas partie des soins de routine aux patients.
2. Âge ≥18 ans.
3. Diagnostic anatomopathologique de Liposarcome Myxoïde, situé en profondeur et de plus de 5 cm ou superficiel de plus de 10 cm. Un diagnostic centralisé sera effectué pour confirmer que le patient peut être inclus dans l'étude.
4. La tumeur doit être résécable et sans preuve de propagation régionale ou distale après une procédure de stadification adéquate. La tumeur doit être localisée dans les membres ou dans la paroi superficielle du tronc.
5. La distribution de la maladie permet de répondre aux contraintes tissulaires normales de la radiothérapie. Le radio-oncologue doit confirmer ce point.
6. Maladie mesurable, selon les critères RECIST V 1.1
7. Statut de performance 0-1 (ECOG).
8. Fonction adéquate de la moelle osseuse (hémoglobine > 10 g/dL, leucocytes ≥ 3 000/mm3, neutrophiles ≥ 1 500/mm3, plaquettes ≥ 100 000/mm3). Les patients avec créatinine plasmatique ≤ 1,6 mg/dL, transaminases ≤ 2,5 fois l'UNL, bilirubine totale ≤ UNL, CPK ≤ 2,5 fois l'UNL, phosphatase alcaline ≤ 2,5 fois l'UNL sont acceptables. Si l'augmentation de la phosphatase alcaline est > 2,5 fois l'UNL, alors la fraction hépatique de la phosphatase alcaline et/ou la GGT doivent être ≤ UNL.
9. Les hommes ou les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace avant d'entrer dans l'étude et tout au long de celle-ci et pendant 6 mois après la fin de l'étude. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire négatif avant l'entrée dans l'étude.
10. Fonction cardiaque normale avec une FEVG ≥ 50 % par échocardiogramme ou MUGA.
11. Il convient d'effectuer les sérologies VHB et VHC avant l'inclusion. Si HbsAg est positif, il est recommandé de rejeter l'existence d'une phase réplicative (HbaAg+, DNA HBV+). Si ceux-ci étaient positifs, l'inclusion n'est pas recommandée, laissant à la discrétion des investigateurs le traitement préventif par lamivudine. Si un patient potentiel est positif pour les anticorps anti-VHC, la présence du virus doit être exclue par une PCR qualitative, ou le patient ne doit PAS être inclus dans l'étude (si une PCR qualitative ne peut pas être effectuée, le patient ne pourra pas entrer dans l'étude).
12. Le patient peut avoir eu une ligne de chimiothérapie précédente.
13. Le patient doit avoir un cathéter veineux central pour le traitement.

Critère d'exclusion:

1. Tumeurs non résécables (avec chirurgie épargnant les membres)
2. Plus d'un traitement de chimiothérapie antérieur pour une maladie locale, y compris la trabectédine.
3. Radiothérapie impliquant le lit tumoral.
4. Statut de performance ≥ 2 (ECOG).
5. Présence de métastases ou atteinte ganglionnaire par la tumeur.
6. Emplacement autre que le membre ou la paroi superficielle du tronc.
7. Bilirubine plasmatique > UNL.
8. Créatinine > 1,6 mg/dL.
9. Antécédents d'autre maladie néoplasique avec moins de 5 ans sans maladie, à l'exception du carcinome basocellulaire ou du cancer du col de l'utérus in situ traité de manière adéquate.
10. Maladie cardiovasculaire importante (par exemple, dyspnée > 2 NYHA)
11. Maladies systémiques importantes de grade 3 ou supérieur sur l'échelle NCI-CTCAE v4.03, qui limitent la disponibilité des patients ou, selon le jugement de l'investigateur, peuvent contribuer de manière significative à la toxicité du traitement.
12. Infections bactériennes, mycosiques ou virales incontrôlées.
13. Test positif connu pour l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
14. Les femmes enceintes ou qui allaitent.
15. Circonstances psychologiques, familiales, sociales ou géographiques qui limitent la capacité du patient à se conformer au protocole ou au consentement éclairé.
16. Patients ayant participé à un autre essai clinique et/ou ayant reçu tout autre produit expérimental dans les 30 derniers jours précédant l'inclusion.

Cohorte C : Sarcome du rétropéritoine

Critère d'intégration:

1. Le patient doit signer volontairement le formulaire de consentement éclairé avant d'effectuer tout test spécifique à l'étude qui ne fait pas partie des soins habituels du patient.
2. Entre 18 et 75 ans.
3. Les sous-types histologiques suivants peuvent être inclus : léiomyosarcome de haut grade (G2-3), liposarcome, si au moins 30 % de la tumeur est dédifférenciée, liposarcome pléomorphe. Un diagnostic centralisé sera effectué pour confirmer que le patient peut être inclus dans l'étude.
4. La tumeur doit être située dans le rétropéritoine et elle doit être résécable et sans preuve de propagation régionale ou distale après le processus de stadification approprié.
5. La localisation et la taille de la maladie dans le rétropéritoine doivent permettre de respecter les limites de la radiothérapie dans les tissus sains. Ce point doit être confirmé par le radio-oncologue du site.
6. Maladie mesurable selon les critères RECIST V 1.1.
7. Statut de performance ECOG 0-1.
8. Paramètres hématologiques adéquats (hémoglobine > 10 g/dl, leucocytes ≥ 3 000/mm3, neutrophiles ≥ 1 500/mm3, plaquettes ≥ 100 000/mm3). Les patients ayant une créatinine plasmatique ≤ 1,6 mg/dl, des transaminases ≤ 2,5 fois la LSN, une bilirubine totale ≤ LSN, une CPK ≤ 2,5 fois la LSN, une phosphatase alcaline ≤ 2,5 fois la LSN sont acceptables. Si l'augmentation de la phosphatase alcaline est > 2,5 fois la LSN, la fraction hépatique de la phosphatase alcaline et/ou de la GGT doit être ≤ LSN.
9. Les hommes ou les femmes fertiles doivent utiliser une méthode contraceptive efficace avant de commencer l'étude, pendant l'étude et pendant les 6 mois suivant la fin de celle-ci. Les femmes en âge de procréer qui participent à l'étude doivent subir un test de grossesse avant de commencer l'étude.
10. Fonction cardiaque normale avec FEVG ≥ 50 % par échocardiogramme ou MUGA.
11. Les sérologies VHB et VHC doivent être réalisées avant d'inclure le patient dans l'étude. Si HbsAg est positif, il convient d'exclure une phase réplicative (HbsAg*, DNA HBV+). En cas de résultat positif, l'inclusion du patient dans l'essai n'est pas recommandée, et il est à la discrétion de l'investigateur d'administrer un traitement préventif par lamivudine. Si un patient potentiel est positif aux anticorps anti-VHC, la présence du virus sera exclue par une PCR qualitative, ou le patient ne pourra pas être inclus dans l'étude (si le test PCR qualitatif ne peut pas être réalisé sur le patient, il ne pourra être inclus dans l'étude).
12. Le patient peut avoir eu une ligne de chimiothérapie précédente.
13. Le patient doit être porteur d'un cathéter veineux central pour l'administration du traitement.

Critère d'exclusion

1. Tumeurs non résécables.
2. Localisation autre que le rétropéritoine
3. Patients ayant déjà reçu un traitement systémique (chimiothérapie ou trabectédine).
4. Patients ayant subi un traitement local antérieur pour un sarcome rétropéritonéal : chirurgie ou radiothérapie dans le lit tumoral.
5. Statut de performance ECOG ≥2.
6. Présence de métastases ou atteinte ganglionnaire de la tumeur.
7. Antécédents d'une autre maladie néoplasique avec moins de 5 ans sans maladie, à l'exception du carcinome basocellulaire ou du cancer du col de l'utérus in situ correctement traité.
8. Maladie cardiovasculaire grave (par ex. dyspnée >2 NYHA).
9. Une maladie systémique significative de grade 3 ou supérieur sur l'échelle NCI-CTCAE v4.03, qui peut limiter la disponibilité du patient ou qui, de l'avis de l'investigateur, peut contribuer à la toxicité causée par le traitement à l'étude.
10. Infections virales, mycosiques ou bactériennes non contrôlées.
11. Patients séropositifs connus.
12. Femmes enceintes ou allaitantes.
13. Circonstances psychologiques, familiales, sociales ou géographiques qui limitent la capacité du patient à se conformer au protocole ou au formulaire de consentement éclairé.
14. Patients ayant participé à un autre essai clinique et/ou ayant reçu un autre produit expérimental dans les 30 jours précédant l'inclusion dans l'essai.