Radioterapie Trabectedin Plus u pacientů se sarkomem měkkých tkání (TRASTS)

Kohorta A: STS

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient musí dobrovolně podepsat formulář informovaného souhlasu před provedením jakéhokoli testu studie, který není součástí běžné péče o pacienta.
2. Věk rovný nebo starší 18 let.
3. Pacienti musí mít diagnostikován sarkom měkkých tkání s metastázami omezenými na plíce, které nejsou vhodné pro metastasektomii nebo chirurgickou resekci nebo onkologicky nedoporučenou metastazektomii. Bude provedena centralizovaná diagnostika, vzorek nádoru musí být k dispozici a odeslán před zařazením.
4. Distribuce onemocnění umožňuje splnění normálních tkáňových omezení radiační terapie. Radiační onkolog musí tento bod potvrdit.
5. Metastatické šíření může být přítomno maximálně ve dvou orgánech (tj. plíce a pánevní jamka).
6. Léze zvažované pro radiační terapii musí být rovněž považovány za cílové léze. (tj. u pacienta s uzly v plicích musí tyto léze vybrané pro radiační terapii zahrnovat alespoň cílové léze)
7. Je povoleno, že ne všechny léze budou pod radiačními poli. Jako obecné pravidlo bude prioritou vybrat jako cíl ozařující léze ty s větším zvětšením a ty největší léze. Je třeba zabránit ozařování plicních lézí s infiltrací pleurální serózy.
8. Pacienti musí mít dokumentaci o progresi onemocnění do 6 měsíců před vstupem do studie.
9. Pacient musí být považován za způsobilého pro systémovou chemoterapii. Jsou povoleny maximálně dva předchozí řádky pro pokročilé/metastatické onemocnění, pokud nebyl zahrnut trabektedin.

10. Mohou být zahrnuty následující histologické podtypy:

    Nediferencovaný pleomorfní sarkom (dříve maligní fibrózní histiocytom) Leiomyosarkom Angiosarkom/ epiteliální hemangioendoteliom Liposarkom a jeho varianty (dobře diferencované, dediferencované, myxoidní/kulaté buňky, pleomorfní).

    Synoviální sarkom Fibrosarkom a jeho varianty (epiteliální fibrosarkom/low grade fibromyxoidní sarkom) Hemangiopericytom/solitární fibroidní tumor Neurogenní sarkom (maligní tumor pochvy periferního nervu, MPNST) Myxofibrosarkom buněčný Epitelioidní/myxoidní sarkom/Neklasifikované sarkomoidní pinopi

11. Měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST V 1.1
12. Stav výkonu ≤1 (ECOG).
13. Adekvátní respirační funkce: FEV1 >1L; DLco > 40 % (pacienti s plicními cílovými lézemi)
14. Přiměřená funkce kostní dřeně (hemoglobin > 10 g/dl, leukocyty ≥ 3 000/mm3, neutrofily ≥ 1 500/mm3, krevní destičky ≥ 100 000/mm3). Přípustní jsou pacienti s plazmatickým kreatininem ≤ 1,6 mg/dl, transaminázami ≤ 2,5 násobku UNL, celkovým bilirubinem ≤ UNL, CPK ≤ 2,5 násobkem UNL, alkalickou fosfatázou ≤ 2,5 násobku UNL. Je-li zvýšení alkalické fosfatázy > 2,5násobek UNL, pak jaterní frakce alkalické fosfatázy a/nebo GGT musí být ≤ UNL.
15. Muži nebo ženy ve fertilním věku by měli používat účinnou metodu antikoncepce před vstupem do studie a po celou dobu studie a po dobu 6 měsíců po ukončení studie. Ženy ve fertilním věku musí mít před vstupem do studie negativní těhotenský test z moči.
16. Normální srdeční funkce s LVEF ≥ 50 % podle echokardiogramu nebo MUGA.
17. Před zařazením by měla být provedena sérologie HBV a HCV. Pokud je HbsAg pozitivní, doporučuje se odmítnout existenci replikativní fáze (HbaAg+, DNA VHB+). Pokud byly pozitivní, zařazení se nedoporučuje, preventivní léčba lamivudinem zůstává na uvážení zkoušejících. Pokud je potenciální pacient pozitivní na protilátky proti HCV, měla by být přítomnost viru vyloučena pomocí kvalitativní PCR, nebo by pacient NEMĚL být zařazen do studie (pokud nelze provést kvalitativní PCR, pacient nebude schopen vstoupit do studia)
18. Pacient musí mít k léčbě centrální žilní katétr

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba trabektedinem nebo předchozí léčba radioterapií (kromě případů, kdy předchozí léčba radioterapií a plánovaná léčba radioterapií studie umožnily omezení tkání)
2. Stav výkonu ≥ 2 (ECOG).
3. Plazmatický bilirubin > UNL.
4. Kreatinin > 1,6 mg/dl.
5. Anamnéza jiného neoplastického onemocnění s méně než 5 lety bez onemocnění s výjimkou bazaliomu nebo in situ karcinomu děložního čípku adekvátně léčeného.
6. Těžká CHOPN nebo jiná těžká plicní onemocnění.
7. Významné kardiovaskulární onemocnění (například dušnost > 2 NYHA)
8. Významná systémová onemocnění stupně 3 nebo vyšší na stupnici NCI-CTCAE v4.03, která omezují dostupnost pacienta nebo podle úsudku zkoušejícího, mohou významně přispívat k toxicitě léčby.
9. Nekontrolované bakteriální, mykotické nebo virové infekce.
10. Známý pozitivní test na infekci virem lidské imunodeficience (HIV).
11. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
12. Psychologické, rodinné, sociální nebo geografické okolnosti, které omezují pacientovu schopnost dodržovat protokol nebo informovaný souhlas.
13. Pacienti, kteří se účastní jiné klinické studie nebo dostávají jakýkoli jiný hodnocený produkt
14. Pacienti, kteří se zúčastnili jiné klinické studie a/nebo dostali jakýkoli jiný hodnocený přípravek v posledních 30 dnech před zařazením.
15. Histologie jiné než ty, které jsou popsány v kritériích pro zařazení.

Kohorta B: ML

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient musí dobrovolně podepsat formulář informovaného souhlasu před provedením jakéhokoli testu studie, který není součástí běžné péče o pacienta.
2. Věk ≥18 let.
3. Patologická diagnóza myxoidního liposarkomu, hluboko lokalizovaný a více než 5 cm nebo povrchový více než 10 cm. Bude provedena centralizovaná diagnostika, která potvrdí, že pacient může být zařazen do studie.
4. Nádor musí být po adekvátním stagingu resekabilní a bez známek regionálního nebo distálního rozšíření. Nádor musí být lokalizován v končetinách nebo povrchové stěně trupu.
5. Distribuce onemocnění umožňuje splnění normálních tkáňových omezení radiační terapie. Radiační onkolog musí tento bod potvrdit.
6. Měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST V 1.1
7. Stav výkonu 0-1 (ECOG).
8. Přiměřená funkce kostní dřeně (hemoglobin > 10 g/dl, leukocyty ≥ 3 000/mm3, neutrofily ≥ 1 500/mm3, krevní destičky ≥ 100 000/mm3). Jsou přijatelní pacienti s plazmatickým kreatininem ≤ 1,6 mg/dl, transaminázami ≤ 2,5 násobku UNL, celkovým bilirubinem ≤ UNL, CPK ≤ 2,5 násobkem UNL, alkalickou fosfatázou ≤ 2,5 násobku UNL. Je-li zvýšení alkalické fosfatázy > 2,5násobek UNL, pak jaterní frakce alkalické fosfatázy a/nebo GGT musí být ≤ UNL.
9. Muži nebo ženy ve fertilním věku by měli používat účinnou metodu antikoncepce před vstupem do studie a po celou dobu studie a po dobu 6 měsíců po ukončení studie. Ženy ve fertilním věku musí mít před vstupem do studie negativní těhotenský test z moči.
10. Normální srdeční funkce s LVEF ≥ 50 % podle echokardiogramu nebo MUGA.
11. Před zařazením by měla být provedena sérologie HBV a HCV. Pokud je HbsAg pozitivní, doporučuje se odmítnout existenci replikativní fáze (HbaAg+, DNA HBV+). Pokud byly pozitivní, zařazení se nedoporučuje, preventivní léčba lamivudinem zůstává na uvážení zkoušejících. Pokud je potenciální pacient pozitivní na protilátky proti HCV, měla by být přítomnost viru vyloučena pomocí kvalitativní PCR, nebo by pacient NEMĚL být zařazen do studie (pokud nelze provést kvalitativní PCR, pacient nebude schopen vstoupit do studia).
12. Pacient mohl mít jednu předchozí linii chemoterapie.
13. Pacient musí mít k léčbě centrální žilní katétr.

Kritéria vyloučení:

1. Neresekovatelné nádory (s operací šetřící končetiny)
2. Více než jedna předchozí chemoterapeutická léčba lokálního onemocnění včetně trabektedinu.
3. Radioterapie zahrnující nádorové lůžko.
4. Stav výkonu ≥ 2 (ECOG).
5. Přítomnost metastáz nebo postižení lymfatických uzlin nádorem.
6. Jiné místo než končetina nebo povrchová stěna trupu.
7. Plazmatický bilirubin > UNL.
8. Kreatinin > 1,6 mg/dl.
9. Anamnéza jiného neoplastického onemocnění s méně než 5 lety bez onemocnění s výjimkou bazaliomu nebo in situ karcinomu děložního čípku adekvátně léčeného.
10. Významné kardiovaskulární onemocnění (například dušnost > 2 NYHA)
11. Významná systémová onemocnění stupně 3 nebo vyšší na stupnici NCI-CTCAE v4.03, která omezují dostupnost pacienta nebo podle úsudku zkoušejícího, mohou významně přispívat k toxicitě léčby.
12. Nekontrolované bakteriální, mykotické nebo virové infekce.
13. Známý pozitivní test na infekci virem lidské imunodeficience (HIV).
14. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
15. Psychologické, rodinné, sociální nebo geografické okolnosti, které omezují pacientovu schopnost dodržovat protokol nebo informovaný souhlas.
16. Pacienti, kteří se zúčastnili jiné klinické studie a/nebo dostali jakýkoli jiný hodnocený přípravek v posledních 30 dnech před zařazením.

Kohorta C: sarkom retroperitonea

Kritéria pro zařazení:

1. Před provedením jakéhokoli testu specifického pro studii, který není součástí obvyklé péče o pacienta, musí pacient dobrovolně podepsat formulář informovaného souhlasu.
2. Ve věku od 18 do 75 let.
3. Mohou být zahrnuty následující histologické podtypy: leiomyosarkom vysokého stupně (G2-3), liposarkom, pokud je alespoň 30 % nádoru dediferencováno, pleomorfní liposarkom. Bude provedena centralizovaná diagnóza, která potvrdí, že pacient může být zařazen do studie.
4. Nádor musí být lokalizován v retroperitoneu a po příslušném stagingu musí být resekabilní a bez známek regionálního nebo distálního rozšíření.
5. Lokalizace a velikost onemocnění v retroperitoneu musí umožňovat dodržování omezení radioterapie ve zdravé tkáni. Tento bod musí potvrdit radiační onkolog na místě.
6. Měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST V 1.1.
7. Stav výkonu ECOG 0-1.
8. Adekvátní hematologické parametry (hemoglobin >10 g/dl, leukocyty ≥3 000/mm3, neutrofily ≥1 500/mm3, krevní destičky ≥100 000/mm3). Přípustní jsou pacienti s plazmatickým kreatininem ≤ 1,6 mg/dl, transaminázami ≤ 2,5 násobku ULN, celkovým bilirubinem ≤ ULN, CPK ≤ 2,5 násobkem ULN, alkalickou fosfatázou ≤ 2,5 násobku ULN. Pokud je zvýšení alkalické fosfatázy > 2,5násobek ULN, jaterní frakce alkalické fosfatázy a/nebo GGT by měla být ≤ULN.
9. Plodní muži nebo ženy musí používat účinnou antikoncepční metodu před zahájením studie, během studie a po dobu 6 měsíců po jejím ukončení. Ženy ve fertilním věku, které se účastní studie, musí před zahájením studie podstoupit těhotenský test.
10. Normální srdeční funkce s LVEF ≥ 50 % podle echokardiogramu nebo MUGA.
11. Před zařazením pacienta do studie musí být provedena sérologie HBV a HCV. Pokud je HbsAg pozitivní, je vhodné vyloučit replikativní fázi (HbsAg*, DNA HBV+). Pokud je pozitivní, zařazení pacienta do studie se nedoporučuje a je na zvážení zkoušejícího, zda bude podávat preventivní léčbu lamivudinem. V případě pozitivního nálezu anti-HCV protilátek u potenciálního pacienta bude přítomnost viru vyloučena pomocí kvalitativní PCR, případně nebude možné pacienta zařadit do studie (pokud u pacienta nelze provést kvalitativní PCR test, nelze být zařazen do studie).
12. Pacient mohl mít jednu předchozí linii chemoterapie.
13. Pro aplikaci léčby musí mít pacient centrální žilní katétr.

Kritéria vyloučení

1. Neresekovatelné nádory.
2. Jiné místo než retroperitoneum
3. Pacienti, kteří dříve dostávali systémovou léčbu (chemoterapii nebo trabektedin).
4. Pacienti, kteří podstoupili předchozí lokální léčbu retroperitoneálního sarkomu: chirurgický zákrok nebo radioterapii v lůžku nádoru.
5. Stav výkonu ECOG ≥2.
6. Přítomnost metastázy nebo postižení lymfatických uzlin nádoru.
7. Předchozí anamnéza jiného neoplastického onemocnění s méně než 5 lety bez onemocnění s výjimkou bazaliomu nebo řádně léčeného in situ karcinomu děložního čípku.
8. Významné kardiovaskulární onemocnění (např. dyspnoe >2 NYHA).
9. Významné systémové onemocnění 3. nebo vyššího stupně na stupnici NCI-CTCAE v4.03, které může omezit dostupnost pacienta nebo které podle názoru zkoušejícího může přispívat k toxicitě způsobené studovanou léčbou.
10. Nekontrolované virové, mykotické nebo bakteriální infekce.
11. Známí HIV pozitivní pacienti.
12. Těhotné nebo kojící ženy.
13. Psychologické, rodinné, sociální nebo geografické okolnosti, které omezují schopnost pacienta dodržovat protokol nebo formulář informovaného souhlasu.
14. Pacienti, kteří se zúčastnili jiné klinické studie a/nebo dostali jiný hodnocený přípravek během 30 dnů před zařazením do studie.