Trabectedina + Radioterapia em Pacientes com Sarcoma de Partes Moles (TRASTS)

Coorte A: STS

Critério de inclusão:

1. O paciente deve assinar voluntariamente o formulário de consentimento informado antes de realizar qualquer teste de estudo que não faça parte da rotina de atendimento ao paciente.
2. Idade igual ou superior a 18 anos.
3. Os pacientes devem ter um diagnóstico de Sarcoma de Partes Moles com metástase limitada ao pulmão e não adequado para metastasectomia ou ressecção cirúrgica ou metastasectomia não recomendada oncologicamente. Um diagnóstico centralizado será realizado, a amostra do tumor deve estar disponível e enviada antes da inclusão.
4. A distribuição da doença permite atender às restrições teciduais normais da radioterapia. O oncologista de radiação deve confirmar este ponto.
5. A disseminação metastática pode estar presente em dois órgãos no máximo (ou seja, pulmões e fossa pélvica).
6. As lesões consideradas para radioterapia também devem ser consideradas como lesões-alvo. (ou seja, em um paciente com nódulos nos pulmões, as lesões selecionadas para radioterapia devem incluir pelo menos as lesões-alvo)
7. É permitido que nem todas as lesões estejam sob campos de radiação. Via de regra, será priorizado selecionar, como lesões irradiantes-alvo, aquelas com maior aumento de tamanho e aquelas maiores. Deve-se desencorajar a irradiação de lesões pulmonares com infiltração da serosa pleural.
8. Os pacientes devem ter documentação de progressão da doença dentro de 6 meses antes da entrada no estudo.
9. O paciente deve ter sido considerado elegível para quimioterapia sistêmica. São permitidas no máximo duas linhas anteriores para doença avançada/metastática, desde que a trabectedina não tenha sido incluída.

10. Os seguintes subtipos histológicos podem ser incluídos:

    Sarcoma pleomórfico indiferenciado (anteriormente, histiocitoma fibroso maligno) Leiomiossarcoma Angiossarcoma/hemangioendotelioma epitelial Lipossarcoma e suas variantes (bem diferenciado, indiferenciado, células mixóides/redondas, pleomórfico).

    Sarcoma sinovial Fibrossarcoma e suas variantes (fibrossarcoma epitelial/sarcoma fibromixoide de baixo grau) Hemangiopericitoma/tumor fibróide solitário Sarcoma neurogênico (tumor maligno da bainha do nervo periférico, MPNST) Mixofibrossarcoma Sarcoma epitelióide Sarcoma não classificado (células fusiformes/epitelióide/pleomórfico/mixóide)

11. Doença mensurável, de acordo com os critérios RECIST V 1.1
12. Status de desempenho ≤1 (ECOG).
13. Funções respiratórias adequadas: VEF1 >1L; DLco > 40% (pacientes com lesões pulmonares em alvo)
14. Função medular adequada (hemoglobina > 10 g/dl, leucócitos ≥ 3.000/mm3, neutrófilos ≥ 1.500/mm3, plaquetas ≥ 100.000/mm3). Pacientes com creatinina plasmática ≤ 1,6 mg/dl, transaminases ≤ 2,5 vezes o UNL, bilirrubina total ≤ UNL, CPK ≤ 2,5 vezes UNL, fosfatase alcalina ≤ 2,5 vezes o UNL são aceitáveis. Se o aumento da fosfatase alcalina for > 2,5 vezes o UNL, então a fração hepática da fosfatase alcalina e/ou GGT deve ser ≤ UNL.
15. Homens ou mulheres com potencial para engravidar devem usar um método contraceptivo eficaz antes de entrar no estudo e durante o mesmo e por 6 meses após o término do estudo. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina negativo antes de entrar no estudo.
16. Função cardíaca normal com FEVE ≥ 50% por ecocardiograma ou MUGA.
17. Devem ser realizadas sorologias para HBV e HCV antes da inclusão. Se o HbsAg for positivo, recomenda-se rejeitar a existência de fase replicativa (HbaAg+, DNA VHB+). Se estes forem positivos a inclusão não é recomendada, ficando a critério dos investigadores o tratamento preventivo com lamivudina. Se um paciente em potencial for positivo para anticorpos anti-HCV, a presença do vírus deve ser descartada com uma PCR qualitativa ou o paciente NÃO deve ser incluído no estudo (se uma PCR qualitativa não puder ser realizada, o paciente não poderá entrar no estudo)
18. O paciente deve ter um Cateter Venoso Central para tratamento

Critério de exclusão:

1. Tratamento anterior com trabectedina ou tratamento anterior com radioterapia (exceto se o tratamento de radioterapia anterior mais o tratamento de radioterapia de estudo planejado permitirem restrições teciduais)
2. Status de desempenho ≥ 2 (ECOG).
3. Bilirrubina plasmática > UNL.
4. Creatinina > 1,6 mg/dL.
5. História de outra doença neoplásica com menos de 5 anos livre de doença, com exceção de carcinoma basocelular ou câncer cervical in situ adequadamente tratado.
6. DPOC grave ou outras doenças pulmonares graves.
7. Doença cardiovascular significativa (por exemplo, dispneia > 2 NYHA)
8. Doenças sistêmicas significativas de grau 3 ou superior na escala NCI-CTCAE v4.03, que limitam a disponibilidade do paciente, ou de acordo com o julgamento do investigador, podem contribuir significativamente para a toxicidade do tratamento.
9. Infecções bacterianas, micóticas ou virais descontroladas.
10. Teste positivo conhecido para infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
11. Mulheres grávidas ou amamentando.
12. Circunstâncias psicológicas, familiares, sociais ou geográficas que limitam a capacidade do paciente de cumprir o protocolo ou consentimento informado.
13. Pacientes participando de outro ensaio clínico ou recebendo qualquer outro produto experimental
14. Pacientes que participaram de outro ensaio clínico e/ou receberam qualquer outro produto experimental nos últimos 30 dias antes da inclusão.
15. Histologias diferentes das descritas nos critérios de inclusão.

Coorte B: ML

Critério de inclusão:

1. O paciente deve assinar voluntariamente o formulário de consentimento informado antes de realizar qualquer teste de estudo que não faça parte da rotina de atendimento ao paciente.
2. Idade ≥18 anos.
3. Diagnóstico patológico de Lipossarcoma Mixóide, localizado profundamente e mais de 5 cm ou superficial com mais de 10 cm. Um diagnóstico centralizado será realizado para confirmar que o paciente pode ser incluído no estudo.
4. O tumor deve ser ressecável e sem evidência de disseminação regional ou distal após procedimento de estadiamento adequado. O tumor deve estar localizado nos membros ou na parede superficial do tronco.
5. A distribuição da doença permite atender às restrições teciduais normais da radioterapia. O oncologista de radiação deve confirmar este ponto.
6. Doença mensurável, de acordo com os critérios RECIST V 1.1
7. Status de desempenho 0-1 (ECOG).
8. Função medular adequada (hemoglobina > 10 g/dL, leucócitos ≥ 3.000/mm3, neutrófilos ≥ 1.500/mm3, plaquetas ≥ 100.000/mm3). Pacientes com creatinina plasmática ≤ 1,6 mg/dL, transaminases ≤ 2,5 vezes o UNL, bilirrubina total ≤ UNL, CPK ≤ 2,5 vezes UNL, fosfatase alcalina ≤ 2,5 vezes o UNL são aceitáveis. Se o aumento da fosfatase alcalina for > 2,5 vezes o UNL, então a fração hepática da fosfatase alcalina e/ou GGT deve ser ≤ UNL.
9. Homens ou mulheres com potencial para engravidar devem usar um método contraceptivo eficaz antes de entrar no estudo e durante o mesmo e por 6 meses após o término do estudo. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina negativo antes de entrar no estudo.
10. Função cardíaca normal com FEVE ≥ 50% por ecocardiograma ou MUGA.
11. Devem ser realizadas sorologias para HBV e HCV antes da inclusão. Se o HbsAg for positivo, recomenda-se rejeitar a existência de fase replicativa (HbaAg+, DNA HBV+). Se estes forem positivos a inclusão não é recomendada, ficando a critério dos investigadores o tratamento preventivo com lamivudina. Se um paciente em potencial for positivo para anticorpos anti-HCV, a presença do vírus deve ser descartada com uma PCR qualitativa ou o paciente NÃO deve ser incluído no estudo (se uma PCR qualitativa não puder ser realizada, o paciente não poderá entrar no estudo).
12. O paciente pode ter tido uma linha de quimioterapia anterior.
13. O paciente deve ter um Cateter Venoso Central para tratamento.

Critério de exclusão:

1. Tumores irressecáveis ​​(com cirurgia de preservação do membro)
2. Mais de um tratamento quimioterápico anterior para doença local, incluindo trabectedina.
3. Radioterapia envolvendo o leito tumoral.
4. Status de desempenho ≥ 2 (ECOG).
5. Presença de metástases ou comprometimento linfonodal pelo tumor.
6. Localização diferente do membro ou parede superficial do tronco.
7. Bilirrubina plasmática > UNL.
8. Creatinina > 1,6 mg/dL.
9. História de outra doença neoplásica com menos de 5 anos livre de doença, com exceção de carcinoma basocelular ou câncer cervical in situ adequadamente tratado.
10. Doença cardiovascular significativa (por exemplo, dispneia > 2 NYHA)
11. Doenças sistêmicas significativas de grau 3 ou superior na escala NCI-CTCAE v4.03, que limitam a disponibilidade do paciente, ou de acordo com o julgamento do investigador, podem contribuir significativamente para a toxicidade do tratamento.
12. Infecções bacterianas, micóticas ou virais descontroladas.
13. Teste positivo conhecido para infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
14. Mulheres grávidas ou amamentando.
15. Circunstâncias psicológicas, familiares, sociais ou geográficas que limitam a capacidade do paciente de cumprir o protocolo ou consentimento informado.
16. Pacientes que participaram de outro ensaio clínico e/ou receberam qualquer outro produto experimental nos últimos 30 dias antes da inclusão.

Coorte C: sarcoma de retroperitônio

Critério de inclusão:

1. O paciente deve assinar voluntariamente o formulário de consentimento informado antes de realizar qualquer teste específico do estudo que não faça parte dos cuidados habituais do paciente.
2. Idade entre 18 e 75 anos.
3. Podem ser incluídos os seguintes subtipos histológicos: Leiomiossarcoma de alto grau (G2-3), lipossarcoma, se pelo menos 30% do tumor for indiferenciado, lipossarcoma pleomórfico. Um diagnóstico centralizado será feito para confirmar que o paciente pode ser incluído no estudo.
4. O tumor deve estar localizado no retroperitônio e ser ressecável e sem evidências de disseminação regional ou distal após o estadiamento adequado.
5. A localização e o tamanho da doença no retroperitônio devem permitir o cumprimento das limitações da radioterapia em tecido saudável. Este ponto deve ser confirmado pelo oncologista de radiação do local.
6. Doença mensurável de acordo com os critérios RECIST V 1.1.
7. Status de desempenho ECOG 0-1.
8. Parâmetros hematológicos adequados (hemoglobina >10 g/dl, leucócitos ≥3.000/mm3, neutrófilos ≥1.500/mm3, plaquetas ≥100.000/mm3). Pacientes com creatinina plasmática ≤1,6 mg/dl, transaminases ≤2,5 vezes o LSN, bilirrubina total ≤ LSN, CPK ≤2,5 vezes o LSN, fosfatase alcalina ≤2,5 vezes o LSN são aceitáveis. Se o aumento da fosfatase alcalina for >2,5 vezes o LSN, a fração hepática de fosfatase alcalina e/ou GGT deve ser ≤ULN.
9. Homens ou mulheres férteis devem usar um método contraceptivo eficaz antes de iniciar o estudo, durante o estudo e por 6 meses após a conclusão do mesmo. As mulheres com potencial para engravidar que participam do estudo devem passar por um teste de gravidez antes de iniciar o estudo.
10. Função cardíaca normal com FEVE ≥50% por ecocardiograma ou MUGA.
11. A sorologia para HBV e HCV deve ser realizada antes de incluir o paciente no estudo. Se HbsAg for positivo, é aconselhável descartar uma fase replicativa (HbsAg*, DNA HBV+). Se positivo, a inclusão do paciente no estudo não é recomendada, e fica a critério do investigador administrar o tratamento preventivo com lamivudina. Se um paciente em potencial for positivo para anticorpos anti-HCV, a presença do vírus será descartada com uma PCR qualitativa ou o paciente não poderá ser incluído no estudo (se o teste de PCR qualitativo não puder ser realizado no paciente, ele não poderá ser incluído no estudo).
12. O paciente pode ter tido uma linha de quimioterapia anterior.
13. O paciente deve ter um cateter venoso central para a administração do tratamento.

Critério de exclusão

1. Tumores irressecáveis.
2. Localização diferente do retroperitônio
3. Pacientes que receberam tratamento sistêmico anteriormente (quimioterapia ou trabectedina).
4. Pacientes que realizaram tratamento local prévio para sarcoma retroperitoneal: cirurgia ou radioterapia no leito tumoral.
5. Estado de desempenho ECOG ≥2.
6. Presença de metástase ou comprometimento linfonodal do tumor.
7. História prévia de outra doença neoplásica com menos de 5 anos livre de doença, exceto carcinoma basocelular ou câncer cervical in situ devidamente tratado.
8. Doença cardiovascular significativa (por ex. dispneia >2 NYHA).
9. Uma doença sistêmica significativa de grau 3 ou superior na escala NCI-CTCAE v4.03, que pode limitar a disponibilidade do paciente ou que, na opinião do investigador, pode contribuir para a toxicidade causada pelo tratamento do estudo.
10. Infecções virais, micóticas ou bacterianas descontroladas.
11. Pacientes HIV positivos conhecidos.
12. Mulheres grávidas ou lactantes.
13. Circunstâncias psicológicas, familiares, sociais ou geográficas que limitam a capacidade do paciente de cumprir o protocolo ou o formulário de consentimento informado.
14. Pacientes que participaram de outro estudo clínico e/ou receberam outro produto experimental nos 30 dias anteriores à inclusão no estudo.