Trabectedin más radioterapia en pacientes con sarcoma de tejido blando (TRASTS)

Cohorte A: STS

Criterios de inclusión:

1. El paciente debe firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado antes de realizar cualquier prueba del estudio que no sea parte de la atención de rutina del paciente.
2. Edad igual o mayor de 18 años.
3. Los pacientes deben tener un diagnóstico de Sarcoma de Tejidos Blandos con metástasis limitada a pulmón, y no apto para metastasectomía o cirugía de resección o metastasectomía no recomendada oncológicamente. Se realizará un diagnóstico centralizado, la muestra del tumor debe estar disponible y enviada antes de la inclusión.
4. La distribución de la enfermedad permite cumplir con las limitaciones del tejido normal de la radioterapia. El oncólogo radioterápico debe confirmar este punto.
5. La diseminación metastásica podría estar presente en dos órganos como máximo (es decir, pulmones y fosa pélvica).
6. Aquellas lesiones consideradas para radioterapia también deben considerarse como lesiones diana. (es decir, en un paciente con nódulos en los pulmones, las lesiones seleccionadas para radioterapia deben incluir al menos las lesiones diana)
7. Se permite que no todas las lesiones estén bajo campos de radiación. Como regla general, se priorizará seleccionar, como lesiones diana-irradiantes, aquellas de mayor aumento de tamaño y aquellas de mayor tamaño. Debe desaconsejarse la irradiación de lesiones pulmonares con infiltración de serosa pleural.
8. Los pacientes deben tener documentación de la progresión de la enfermedad dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio.
9. El paciente debe haber sido considerado elegible para quimioterapia sistémica. Se permite un máximo de dos líneas previas para enfermedad avanzada/metastásica siempre que no se haya incluido trabectedina.

10. Se pueden incluir los siguientes subtipos histológicos:

    Sarcoma pleomórfico indiferenciado (anteriormente, histiocitoma fibroso maligno) Leiomiosarcoma Angiosarcoma/ hemangioendotelioma epitelial Liposarcoma y sus variantes (bien diferenciado, desdiferenciado, mixoides/células redondas, pleomórfico).

    Sarcoma sinovial Fibrosarcoma y sus variantes (fibrosarcoma epitelial/sarcoma fibromixoide de bajo grado) Hemangiopericitoma/tumor fibroide solitario Sarcoma neurogénico (tumor maligno de la vaina del nervio periférico, MPNST) Mixofibrosarcoma Sarcoma epitelioide Sarcoma no clasificado (células fusiformes/epitelioides/pleomórficas/mixoides)

11. Enfermedad medible, según criterios RECIST V 1.1
12. Estado funcional ≤1 (ECOG).
13. Funciones respiratorias adecuadas: FEV1 >1L; DLco > 40% (pacientes con lesiones pulmonares en diana)
14. Función adecuada de la médula ósea (hemoglobina > 10 g/dl, leucocitos ≥ 3.000/mm3, neutrófilos ≥ 1.500/mm3, plaquetas ≥ 100.000/mm3). Pacientes con creatinina plasmática ≤ 1,6 mg/dl, transaminasas ≤ 2,5 veces la UNL, bilirrubina total ≤ UNL, CPK ≤ 2,5 veces la UNL, fosfatasa alcalina ≤ 2,5 veces la UNL son aceptables. Si el aumento de fosfatasa alcalina es > 2,5 veces el UNL, entonces la fracción hepática de fosfatasa alcalina y/o GGT debe ser ≤ UNL.
15. Los hombres o mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz antes de ingresar al estudio y durante el mismo y durante los 6 meses posteriores a la finalización del estudio. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina negativa antes de ingresar al estudio.
16. Función cardiaca normal con FEVI ≥ 50% por ecocardiograma o MUGA.
17. Se deben realizar serologías VHB y VHC previas a la inclusión. Si HbsAg es positivo se recomienda descartar la existencia de fase replicativa (HbaAg+, DNA VHB+). Si estos fueran positivos no se recomienda su inclusión, quedando a criterio de los investigadores el tratamiento preventivo con lamivudina. Si un paciente potencial es positivo para anticuerpos anti-VHC, se debe descartar la presencia del virus con una PCR cualitativa, o NO se debe incluir al paciente en el estudio (si no se puede realizar una PCR cualitativa, el paciente no podrá entrar al estudio)
18. El paciente debe tener un catéter venoso central para el tratamiento

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con trabectedina o tratamiento previo con radioterapia (excepto si el tratamiento previo con radioterapia más el tratamiento planificado con radioterapia del estudio permiten restricciones en los tejidos)
2. Estado funcional ≥ 2 (ECOG).
3. Bilirrubina plasmática > UNL.
4. Creatinina > 1,6 mg/dL.
5. Antecedentes de otra enfermedad neoplásica con menos de 5 años libre de enfermedad a excepción de carcinoma basocelular o cáncer de cérvix in situ adecuadamente tratados.
6. EPOC grave u otras enfermedades pulmonares graves.
7. Enfermedad cardiovascular significativa (por ejemplo, disnea > 2 NYHA)
8. Las enfermedades sistémicas significativas de grado 3 o superior en la escala NCI-CTCAE v4.03, que limitan la disponibilidad del paciente o, según el juicio del investigador, pueden contribuir significativamente a la toxicidad del tratamiento.
9. Infecciones bacterianas, micóticas o virales no controladas.
10. Prueba positiva conocida para la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
11. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
12. Circunstancias psicológicas, familiares, sociales o geográficas que limiten la capacidad del paciente para cumplir con el protocolo o consentimiento informado.
13. Pacientes que participan en otro ensayo clínico o que reciben cualquier otro producto en investigación
14. Pacientes que hayan participado en otro ensayo clínico y/o hayan recibido cualquier otro producto en investigación en los últimos 30 días previos a la inclusión.
15. Histologías distintas a las descritas en los criterios de inclusión.

Cohorte B: ML

Criterios de inclusión:

1. El paciente debe firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado antes de realizar cualquier prueba del estudio que no sea parte de la atención de rutina del paciente.
2. Edad ≥18 años.
3. Diagnóstico anatomopatológico de Liposarcoma Mixoide, de localización profunda y mayor de 5 cm o superficial mayor de 10 cm. Se realizará un diagnóstico centralizado para confirmar que el paciente puede ser incluido en el estudio.
4. El tumor debe ser resecable y sin evidencia de diseminación regional o distal después de un procedimiento de estadificación adecuado. El tumor debe estar localizado en las extremidades o en la pared superficial del tronco.
5. La distribución de la enfermedad permite cumplir con las limitaciones del tejido normal de la radioterapia. El oncólogo radioterápico debe confirmar este punto.
6. Enfermedad medible, según criterios RECIST V 1.1
7. Estado funcional 0-1 (ECOG).
8. Función adecuada de la médula ósea (hemoglobina > 10 g/dL, leucocitos ≥ 3.000/mm3, neutrófilos ≥ 1.500/mm3, plaquetas ≥ 100.000/mm3). Pacientes con creatinina plasmática ≤ 1,6 mg/dL, transaminasas ≤ 2,5 veces la UNL, bilirrubina total ≤ UNL, CPK ≤ 2,5 veces la UNL, fosfatasa alcalina ≤ 2,5 veces la UNL son aceptables. Si el aumento de fosfatasa alcalina es > 2,5 veces el UNL, entonces la fracción hepática de fosfatasa alcalina y/o GGT debe ser ≤ UNL.
9. Los hombres o mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz antes de ingresar al estudio y durante el mismo y durante los 6 meses posteriores a la finalización del estudio. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina negativa antes de ingresar al estudio.
10. Función cardiaca normal con FEVI ≥ 50% por ecocardiograma o MUGA.
11. Se deben realizar serologías VHB y VHC previas a la inclusión. Si HbsAg es positivo se recomienda descartar la existencia de fase replicativa (HbaAg+, DNA HBV+). Si estos fueran positivos no se recomienda su inclusión, quedando a criterio de los investigadores el tratamiento preventivo con lamivudina. Si un paciente potencial es positivo para anticuerpos anti-VHC, se debe descartar la presencia del virus con una PCR cualitativa, o NO se debe incluir al paciente en el estudio (si no se puede realizar una PCR cualitativa, el paciente no podrá ingresar al estudio).
12. El paciente puede haber tenido una línea de quimioterapia previa.
13. El paciente debe tener un catéter venoso central para el tratamiento.

Criterio de exclusión:

1. Tumores irresecables (con cirugía conservadora de extremidades)
2. Más de un tratamiento quimioterapéutico previo para una enfermedad local, incluida la trabectedina.
3. Radioterapia que involucra el lecho tumoral.
4. Estado funcional ≥ 2 (ECOG).
5. Presencia de metástasis o afectación ganglionar por el tumor.
6. Ubicación diferente a la extremidad o pared superficial del tronco.
7. Bilirrubina plasmática > UNL.
8. Creatinina > 1,6 mg/dL.
9. Antecedentes de otra enfermedad neoplásica con menos de 5 años libre de enfermedad a excepción de carcinoma basocelular o cáncer de cérvix in situ adecuadamente tratados.
10. Enfermedad cardiovascular significativa (por ejemplo, disnea > 2 NYHA)
11. Las enfermedades sistémicas significativas de grado 3 o superior en la escala NCI-CTCAE v4.03, que limitan la disponibilidad del paciente o, según el juicio del investigador, pueden contribuir significativamente a la toxicidad del tratamiento.
12. Infecciones bacterianas, micóticas o virales no controladas.
13. Prueba positiva conocida para la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
14. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
15. Circunstancias psicológicas, familiares, sociales o geográficas que limiten la capacidad del paciente para cumplir con el protocolo o consentimiento informado.
16. Pacientes que hayan participado en otro ensayo clínico y/o hayan recibido cualquier otro producto en investigación en los últimos 30 días previos a la inclusión.

Cohorte C: sarcoma de retroperitoneo

Criterios de inclusión:

1. El paciente debe firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado antes de realizar cualquier prueba específica del estudio que no sea parte de la atención habitual del paciente.
2. Edad entre 18 y 75 años.
3. Se pueden incluir los siguientes subtipos histológicos: leiomiosarcoma de alto grado (G2-3), liposarcoma, si al menos el 30% del tumor está desdiferenciado, liposarcoma pleomórfico. Se realizará un diagnóstico centralizado para confirmar que el paciente puede ser incluido en el estudio.
4. El tumor debe estar localizado en el retroperitoneo y debe ser resecable y sin evidencia de diseminación regional o distal después del proceso de estadificación adecuado.
5. La localización y el tamaño de la enfermedad en el retroperitoneo deben permitir el cumplimiento de las limitaciones de la radioterapia en tejido sano. Este punto debe ser confirmado por el oncólogo radioterápico del sitio.
6. Enfermedad medible según criterios RECIST V 1.1.
7. Estado funcional ECOG 0-1.
8. Parámetros hematológicos adecuados (hemoglobina >10 g/dl, leucocitos ≥3.000/mm3, neutrófilos ≥1.500/mm3, plaquetas ≥100.000/mm3). Se aceptan pacientes con creatinina plasmática ≤1,6 mg/dl, transaminasas ≤2,5 veces el LSN, bilirrubina total ≤ LSN, CPK ≤2,5 veces el LSN, fosfatasa alcalina ≤2,5 veces el LSN. Si el aumento de la fosfatasa alcalina es >2,5 veces el ULN, la fracción hepática de fosfatasa alcalina y/o GGT debe ser ≤LSN.
9. Los hombres o mujeres fértiles deben utilizar un método anticonceptivo eficaz antes de iniciar el estudio, durante el estudio y durante los 6 meses siguientes a la finalización del mismo. Las mujeres en edad fértil que participen en el estudio deben someterse a una prueba de embarazo antes de iniciar el estudio.
10. Función cardiaca normal con FEVI ≥50% por ecocardiograma o MUGA.
11. La serología de VHB y VHC debe realizarse antes de incluir al paciente en el estudio. Si el HbsAg es positivo, se aconseja descartar una fase replicativa (HbsAg*, DNA HBV+). Si es positivo, no se recomienda la inclusión del paciente en el ensayo y queda a discreción del investigador administrar tratamiento preventivo con lamivudina. Si un potencial paciente da positivo a anticuerpos anti-VHC, se descartará la presencia del virus con una PCR cualitativa, o no se podrá incluir al paciente en el estudio (si no se puede realizar la PCR cualitativa al paciente, no se podrá incluirse en el estudio).
12. El paciente puede haber tenido una línea de quimioterapia previa.
13. El paciente debe tener un catéter venoso central para la administración del tratamiento.

Criterio de exclusión

1. Tumores irresecables.
2. Ubicación distinta del retroperitoneo
3. Pacientes que hayan recibido previamente tratamiento sistémico (quimioterapia o trabectedina).
4. Pacientes que hayan recibido tratamiento local previo por sarcoma retroperitoneal: cirugía o radioterapia en el lecho tumoral.
5. Estado funcional ECOG ≥2.
6. Presencia de metástasis o afectación ganglionar del tumor.
7. Historia previa de otra enfermedad neoplásica con menos de 5 años libre de enfermedad excepto carcinoma basocelular o cáncer de cérvix in situ debidamente tratado.
8. Enfermedad cardiovascular significativa (p. disnea >2 NYHA).
9. Una enfermedad sistémica significativa de grado 3 o superior en la escala NCI-CTCAE v4.03, que pueda limitar la disponibilidad del paciente o que, a juicio del investigador, pueda contribuir a la toxicidad provocada por el tratamiento del estudio.
10. Infecciones virales, micóticas o bacterianas no controladas.
11. Pacientes seropositivos conocidos.
12. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
13. Circunstancias psicológicas, familiares, sociales o geográficas que limiten la capacidad del paciente para cumplir con el protocolo o consentimiento informado.
14. Pacientes que hayan participado en otro ensayo clínico y/o hayan recibido otro producto en investigación en los 30 días anteriores a la inclusión en el ensayo.