Trabectedina più radioterapia nei pazienti affetti da sarcoma dei tessuti molli (TRASTS)

Coorte A: STS

Criterio di inclusione:

1. Il paziente deve firmare volontariamente il modulo di consenso informato prima che venga condotto qualsiasi test di studio che non rientri nell'assistenza di routine del paziente.
2. Età pari o superiore a 18 anni.
3. I pazienti devono avere una diagnosi di sarcoma dei tessuti molli con metastasi limitate al polmone e non idonei per metastasectomia o resezione chirurgica o metastasectomia non raccomandata dal punto di vista oncologico. Verrà eseguita una diagnosi centralizzata, il campione del tumore deve essere disponibile e inviato prima dell'inclusione.
4. La distribuzione della malattia consente di soddisfare i normali vincoli tissutali della radioterapia. Il radioterapista deve confermare questo punto.
5. La diffusione metastatica potrebbe essere presente in due organi al massimo (es. polmoni e fosa pelvica).
6. Anche quelle lesioni considerate per la radioterapia devono essere considerate come lesioni bersaglio. (es. in un paziente con noduli polmonari, le lesioni selezionate per la radioterapia devono includere almeno le lesioni target)
7. È consentito che non tutte le lesioni siano sotto i campi di radiazioni. Come regola generale, sarà prioritario selezionare, come lesioni irradianti bersaglio, quelle con maggior incremento dimensionale e quelle di maggiori dimensioni. Dovrebbe essere scoraggiato irradiare lesioni polmonari con infiltrazione di sierosa pleurica.
8. I pazienti devono avere la documentazione della progressione della malattia entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio.
9. Il paziente deve essere stato considerato idoneo per la chemioterapia sistemica. Sono consentite al massimo due linee precedenti per malattia avanzata/metastatica purché non sia stata inclusa la trabectedina.

10. Possono essere inclusi i seguenti sottotipi istologici:

    Sarcoma pleomorfo indifferenziato (precedentemente, istiocitoma fibroso maligno) Leiomiosarcoma Angiosarcoma/emangioendotelioma epiteliale Liposarcoma e sue varianti (ben differenziato, dedifferenziato, mixoide/a cellule rotonde, pleomorfo).

    Sarcoma sinoviale Fibrosarcoma e sue varianti (fibrosarcoma epiteliale/sarcoma fibromixoide di basso grado) Emangiopericitoma/tumore fibroide solitario Sarcoma neurogeno (tumore maligno della guaina dei nervi periferici, MPNST) Mixofibrosarcoma Sarcoma epitelioide Sarcoma non classificato (a cellule fusate/epitelioide/pleomorfo/mixoide)

11. Malattia misurabile, secondo i criteri RECIST V 1.1
12. Performance status ≤1 (ECOG).
13. Funzioni respiratorie adeguate: FEV1 >1L; DLco > 40% (pazienti con lesioni polmonari bersaglio)
14. Adeguata funzionalità del midollo osseo (emoglobina > 10 g/dl, leucociti ≥ 3.000/mm3, neutrofili ≥ 1.500/mm3, piastrine ≥ 100.000/mm3). Sono accettabili pazienti con creatinina plasmatica ≤ 1,6 mg/dl, transaminasi ≤ 2,5 volte UNL, bilirubina totale ≤ UNL, CPK ≤ 2,5 volte UNL, fosfatasi alcalina ≤ 2,5 volte UNL. Se l'aumento della fosfatasi alcalina è > 2,5 volte l'UNL, allora la frazione epatica della fosfatasi alcalina e/o la GGT devono essere ≤ UNL.
15. Gli uomini o le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace prima dell'ingresso nello studio e per tutto lo stesso e per 6 mesi dopo la fine dello studio. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo prima dell'ingresso nello studio.
16. Funzione cardiaca normale con LVEF ≥ 50% mediante ecocardiogramma o MUGA.
17. Dovrebbe essere eseguito sierologie HBV e HCV prima dell'inclusione. Se HbsAg è positivo si raccomanda di rifiutare l'esistenza della fase replicativa (HbaAg+, DNA VHB+). Se questi fossero positivi l'inclusione non è raccomandata, rimanendo a discrezione dei ricercatori il trattamento preventivo con lamivudina. Se un potenziale paziente è positivo agli anticorpi anti-HCV, la presenza del virus deve essere esclusa con una PCR qualitativa, oppure il paziente NON deve essere incluso nello studio (se non può essere eseguita una PCR qualitativa, il paziente non sarà in grado di entrare nello studio)
18. Il paziente deve avere un catetere venoso centrale per il trattamento

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con trabectedina o precedente trattamento con radioterapia (tranne se il precedente trattamento radioterapico più il trattamento radioterapico in studio pianificato consentono vincoli tissutali)
2. Performance status ≥ 2 (ECOG).
3. Bilirubina plasmatica > UNL.
4. Creatinina > 1,6 mg/dL.
5. - Storia di altre malattie neoplastiche con meno di 5 anni liberi da malattia ad eccezione del carcinoma a cellule basali o del cancro cervicale in situ adeguatamente trattato.
6. BPCO grave o altre gravi malattie polmonari.
7. Malattia cardiovascolare significativa (ad esempio, dispnea > 2 NYHA)
8. Malattie sistemiche significative di grado 3 o superiore sulla scala NCI-CTCAE v4.03, che limitano la disponibilità del paziente o, secondo il giudizio dello sperimentatore, possono contribuire in modo significativo alla tossicità del trattamento.
9. Infezioni batteriche, micotiche o virali non controllate.
10. Test positivo noto per l'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
11. Donne in gravidanza o che allattano.
12. Circostanze psicologiche, familiari, sociali o geografiche che limitano la capacità del paziente di rispettare il protocollo o il consenso informato.
13. Pazienti che partecipano a un'altra sperimentazione clinica o che ricevono qualsiasi altro prodotto sperimentale
14. Pazienti che avevano partecipato a un altro studio clinico e/o avevano ricevuto qualsiasi altro prodotto sperimentale negli ultimi 30 giorni prima dell'inclusione.
15. Istologie diverse da quelle descritte nei criteri di inclusione.

Coorte B: ML

Criterio di inclusione:

1. Il paziente deve firmare volontariamente il modulo di consenso informato prima che venga condotto qualsiasi test di studio che non rientri nell'assistenza di routine del paziente.
2. Età ≥18 anni.
3. Diagnosi patologica di liposarcoma mixoide, localizzato in profondità e più di 5 cm o superficiale più di 10 cm. Verrà eseguita una diagnostica centralizzata per confermare che il paziente può essere incluso nello studio.
4. Il tumore deve essere resecabile e senza evidenza di diffusione regionale o distale dopo un'adeguata procedura di stadiazione. Il tumore deve essere localizzato agli arti o alla parete superficiale del tronco.
5. La distribuzione della malattia consente di soddisfare i normali vincoli tissutali della radioterapia. Il radioterapista deve confermare questo punto.
6. Malattia misurabile, secondo i criteri RECIST V 1.1
7. Stato delle prestazioni 0-1 (ECOG).
8. Adeguata funzionalità del midollo osseo (emoglobina > 10 g/dL, leucociti ≥ 3.000/mm3, neutrofili ≥ 1.500/mm3, piastrine ≥ 100.000/mm3). Sono accettabili pazienti con creatinina plasmatica ≤ 1,6 mg/dL, transaminasi ≤ 2,5 volte UNL, bilirubina totale ≤ UNL, CPK ≤ 2,5 volte UNL, fosfatasi alcalina ≤ 2,5 volte UNL. Se l'aumento della fosfatasi alcalina è > 2,5 volte l'UNL, allora la frazione epatica della fosfatasi alcalina e/o la GGT devono essere ≤ UNL.
9. Gli uomini o le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace prima dell'ingresso nello studio e per tutto lo stesso e per 6 mesi dopo la fine dello studio. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo prima dell'ingresso nello studio.
10. Funzione cardiaca normale con LVEF ≥ 50% mediante ecocardiogramma o MUGA.
11. Dovrebbe essere eseguito sierologie HBV e HCV prima dell'inclusione. Se HbsAg è positivo si raccomanda di rifiutare l'esistenza della fase replicativa (HbaAg+, DNA HBV+). Se questi fossero positivi l'inclusione non è raccomandata, rimanendo a discrezione dei ricercatori il trattamento preventivo con lamivudina. Se un potenziale paziente è positivo agli anticorpi anti-HCV, la presenza del virus deve essere esclusa con una PCR qualitativa, oppure il paziente NON deve essere incluso nello studio (se non può essere eseguita una PCR qualitativa, il paziente non sarà in grado di entrare nello studio).
12. Il paziente potrebbe aver avuto una precedente linea di chemioterapia.
13. Il paziente deve avere un catetere venoso centrale per il trattamento.

Criteri di esclusione:

1. Tumori non resecabili (con intervento chirurgico con risparmio degli arti)
2. Più di un precedente trattamento chemioterapico per malattie locali inclusa la trabectedina.
3. Radioterapia che coinvolge il letto tumorale.
4. Performance status ≥ 2 (ECOG).
5. Presenza di metastasi o coinvolgimento dei linfonodi da parte del tumore.
6. Posizione diversa dall'arto o dalla parete superficiale del tronco.
7. Bilirubina plasmatica > UNL.
8. Creatinina > 1,6 mg/dL.
9. - Storia di altre malattie neoplastiche con meno di 5 anni liberi da malattia ad eccezione del carcinoma a cellule basali o del cancro cervicale in situ adeguatamente trattato.
10. Malattia cardiovascolare significativa (ad esempio, dispnea > 2 NYHA)
11. Malattie sistemiche significative di grado 3 o superiore sulla scala NCI-CTCAE v4.03, che limitano la disponibilità del paziente o, secondo il giudizio dello sperimentatore, possono contribuire in modo significativo alla tossicità del trattamento.
12. Infezioni batteriche, micotiche o virali non controllate.
13. Test positivo noto per l'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
14. Donne in gravidanza o che allattano.
15. Circostanze psicologiche, familiari, sociali o geografiche che limitano la capacità del paziente di rispettare il protocollo o il consenso informato.
16. Pazienti che avevano partecipato a un altro studio clinico e/o avevano ricevuto qualsiasi altro prodotto sperimentale negli ultimi 30 giorni prima dell'inclusione.

Coorte C: sarcoma del retroperitoneo

Criterio di inclusione:

1. Il paziente deve firmare volontariamente il modulo di consenso informato prima di eseguire qualsiasi test specifico dello studio che non fa parte delle cure abituali del paziente.
2. Età compresa tra 18 e 75 anni.
3. Possono essere inclusi i seguenti sottotipi istologici: leiomiosarcoma di alto grado (G2-3), liposarcoma, se almeno il 30% del tumore è dedifferenziato, liposarcoma pleomorfo. Verrà effettuata una diagnosi centralizzata per confermare che il paziente può essere incluso nello studio.
4. Il tumore deve essere localizzato nel retroperitoneo e deve essere resecabile e senza evidenza di diffusione regionale o distale dopo l'appropriato processo di stadiazione.
5. La posizione e le dimensioni della malattia nel retroperitoneo devono consentire il rispetto delle limitazioni della radioterapia nel tessuto sano. Questo punto deve essere confermato dal radioterapista del sito.
6. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST V 1.1.
7. Stato delle prestazioni ECOG 0-1.
8. Parametri ematologici adeguati (emoglobina >10 g/dl, leucociti ≥3.000/mm3, neutrofili ≥1.500/mm3, piastrine ≥100.000/mm3). Sono accettabili pazienti con creatinina plasmatica ≤1,6 mg/dl, transaminasi ≤2,5 volte l'ULN, bilirubina totale ≤ ULN, CPK ≤2,5 volte l'ULN, fosfatasi alcalina ≤2,5 volte l'ULN. Se l'aumento della fosfatasi alcalina è >2,5 volte l'ULN, la frazione epatica della fosfatasi alcalina e/o della GGT deve essere ≤ULN.
9. Gli uomini o le donne fertili devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace prima di iniziare lo studio, durante lo studio e per 6 mesi dopo la sua conclusione. Le donne in età fertile che partecipano allo studio devono sottoporsi a un test di gravidanza prima di iniziare lo studio.
10. Funzione cardiaca normale con LVEF ≥50% mediante ecocardiogramma o MUGA.
11. La sierologia per HBV e HCV deve essere eseguita prima di includere il paziente nello studio. Se HbsAg è positivo, si consiglia di escludere una fase replicativa (HbsAg*, DNA HBV+). Se positivo, l'inclusione del paziente nello studio non è raccomandata ed è a discrezione dello sperimentatore somministrare un trattamento preventivo con lamivudina. Se un potenziale paziente è positivo agli anticorpi anti-HCV, la presenza del virus verrà esclusa con una PCR qualitativa, oppure il paziente non potrà essere incluso nello studio (se il test PCR qualitativo non può essere eseguito sul paziente, non può essere inclusi nello studio).
12. Il paziente potrebbe aver avuto una precedente linea di chemioterapia.
13. Il paziente deve avere un catetere venoso centrale per la somministrazione del trattamento.

Criteri di esclusione

1. Tumori non resecabili.
2. Posizione diversa dal retroperitoneo
3. Pazienti che hanno ricevuto in precedenza un trattamento sistemico (chemioterapia o trabectedina).
4. Pazienti sottoposti a precedente trattamento locale per sarcoma retroperitoneale: intervento chirurgico o radioterapia nel letto tumorale.
5. Performance status ECOG ≥2.
6. Presenza di metastasi o coinvolgimento linfonodale del tumore.
7. Storia precedente di un'altra malattia neoplastica con meno di 5 anni liberi da malattia ad eccezione del carcinoma basocellulare o carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato.
8. Malattie cardiovascolari significative (ad es. dispnea >2 NYHA).
9. Una significativa malattia sistemica di grado 3 o superiore sulla scala NCI-CTCAE v4.03, che può limitare la disponibilità del paziente o che, a parere dello sperimentatore, può contribuire alla tossicità causata dal trattamento in studio.
10. Infezioni virali, micotiche o batteriche non controllate.
11. Pazienti sieropositivi noti.
12. Donne incinte o che allattano.
13. Circostanze psicologiche, familiari, sociali o geografiche che limitano la capacità del paziente di rispettare il protocollo o il modulo di consenso informato.
14. Pazienti che hanno partecipato a un'altra sperimentazione clinica e/o hanno ricevuto un altro prodotto sperimentale nei 30 giorni precedenti l'inclusione nella sperimentazione.