Étude ATAPAC (Activité TauroLock chez les patients adultes atteints de cancer) (ATAPAC)

La bactériémie associée au cathéter veineux central (CVC) (CLABSI) représente un problème de santé grave et persistant chez les patients cancéreux porteurs d'un CVC implantable recevant un traitement antitumoral par voie intraveineuse (IV). Les CLABSI regroupent les bactériémies associées au CVC et les infections sanguines négatives locales ou généralisées. CLABSI augmente significativement la morbidité et les coûts hospitaliers. Elles peuvent entraîner également l'arrêt du traitement anti-tumoral IV, un sepsis sévère, un choc septique ou un décès. La colonisation microbienne et le développement de biofilms, résistants à l'antibiothérapie, conduisent souvent au remplacement du CVC. La prévention CLABSI est une mesure clé pour améliorer les résultats cliniques, en particulier chez les patients à haut risque. A ce titre, la prévention du CLABSI est une priorité nationale du programme de santé. La taurolidine [bis-(1,1-dioxoperhydro-1,2,4-thiadiazinyl-4) méthane] est un agent antimicrobien qui tue et inhibe un large éventail de micro-organismes in vitro, y compris les bactéries multirésistantes. Une solution de verrouillage de cathéter a été développée contenant 1,35 % de taurolidine et 4 % de citrate. En raison de l'activité anti-adhésion de la taurolidine et des propriétés anti-thrombotiques du citrate, cette solution de verrouillage peut perturber l'adhésion bactérienne à la surface interne du CVC implantable empêchant la production de biofilm. Cette solution de verrouillage a montré une réduction substantielle de la formation de biofilm et de la colonisation bactérienne de la surface interne du CVC implantable dans plusieurs essais prospectifs.

Dans une étude sur les cancers pédiatriques recevant un traitement antitumoral IV, l'utilisation d'une solution de verrouillage de citrate de taurolidine a entraîné une réduction de CLABSI à Gram positif par rapport à un groupe témoin de patients traités avec une solution de verrouillage d'héparine standard. Dans une autre étude portant sur 71 patients pédiatriques, la solution de citrate de taurolidine a réduit le CLABSI par rapport à l'héparine (0,3 contre 1,3 infections par 1000 jours-cathéter, p : 0,03). Une colonisation microbienne a été retrouvée dans 25,4 % des cathéters. En ce qui concerne la toxicité, 7 patients seulement du groupe taurolidine-citrate (20%) ont présenté des effets secondaires, les plus étant des nausées, des vomissements et des sensations gustatives anormales.

Certains essais cliniques ont également démontré l'efficacité du citrate de taurolidine en termes de réduction de CLABSI chez les patients sous nutrition parentérale totale à domicile et chez les patients hémodialysés.

Selon les recommandations françaises, un traitement par verrou antibactérien (de préférence la taurolidine) peut être utilisé en prévention chez les patients à risque accru de complications graves du CLABSI. Cependant, l'efficacité de la solution verrou de taurolidine-citrate chez les patients adultes atteints de tumeurs solides recevant un traitement anti-tumoral via un CVC totalement implantable est actuellement inconnue et reste à évaluer.

OBJECTIF PRINCIPAL

- Comparer l'efficacité d'une solution verrou de taurolidine-citrate vs une solution saline standard pour la prévention primaire du CLABSI chez des patients adultes traités par thérapie antitumorale IV pour une tumeur solide.

OBJECTIFS SECONDAIRES

• Comparer l'impact du CLABSI dans les 2 groupes en termes de jours d'hospitalisation, de retard du traitement anti-tumoral IV, de coûts d'ablation du CVC et de prise en charge du CLABSI
• Évaluer les effets indésirables de la solution verrou de taurolidine-citrate chez les patients adultes recevant un traitement anti-tumoral IV pour une tumeur solide

CRITÈRES SECONDAIRES

• Jours d'hospitalisation liés au CLABSI
• Retard lié au traitement anti-tumoral CLABSI
• Suppression totale du CVC pour CLABSI
• Frais liés à la prise en charge du CLABSI dans la perspective de l'assurance maladie
• Évaluation des effets indésirables liés à la solution de taurolidine-citrate

MÉTHODOLOGIE

• Essai clinique de phase IV prospectif, randomisé, ouvert, contrôlé, monocentrique
• Randomisation 1:1

Stratification:

• Métastatique vs (néo) adjuvant
• Âge ≤ 70 ans vs > 70 ans

PROCÉDURES Lors d'une visite clinique standard pour l'administration d'un traitement antitumoral IV, l'investigateur informe le patient des modalités de l'étude et vérifie les critères d'éligibilité. Au début de la prochaine cure, il recueille son consentement éclairé et procède à la randomisation. Le patient est ensuite inclus dans le bras TauroLock ™ ou salin.

Au début de chaque cours, une infirmière enlève le verrou TauroLock™ et/ou procède au rinçage du CVC. A la fin de chaque cure, elle rince à nouveau le CVC et instille la solution TauroLock™ pour les patients du bras TauroLock™. Les patients seront suivis pour chaque traitement, selon le même rythme de leur programme de traitement anti-tumoral jusqu'à la fin de l'étude : la fin du traitement anti-tumoral IV, l'ablation du CVC pour des raisons mécaniques ou un CLABSI.

Une visite de suivi sera effectuée 7 à 30 jours après la fin de l'étude.

NOMBRE DE PATIENTS Sur la base des données de surveillance des infections nosocomiales dans notre établissement, l'incidence de CLABSI dans le groupe témoin devrait être d'environ 3 pour 1000 jours-cathéter.

En supposant que l'utilisation de TauroLock ™ réduira au moins ce taux de trois (taux attendu de 1 pour 1000 dans le groupe traité), ce qui est cohérent avec les données de la littérature, 9785 jours doivent être suivis dans chaque groupe (risque α et β à 5% et 10 %, respectivement).

En considérant un suivi moyen de 4 mois, nous avons besoin de 81 patients pour tout groupe de traitement, 162 patients pour les 2 groupes.

TEMPS D'ESSAI

Durée de la période d'inclusion :

- 6 mois

Durée de participation pour chaque patient :

- Durée du traitement anti-tumoral IV + 1 mois de suivi

ANALYSE STATISTIQUE Vérification de l'homogénéité des groupes pour les facteurs confondants majeurs : indice de performance OMS, indication de traitement anti-tumoral (cancer métastatique vs (néo)-adjuvant), âge, durée de suivi, type de traitement anti-tumoral ( hebdomadaire, tous les 15 ou 21 jours) et type d'hospitalisation (hospitalisation complète vs hospitalisation de jour). Les variables qualitatives seront comparées entre les 2 groupes par test du chi carré ou test exact de Fisher si les conditions de normalité ne sont pas remplies. Les variables quantitatives sont comparées par le test t de Student ou le test de Wilcoxon non paramétrique si les conditions de normalité ne sont pas remplies.

Critère de jugement principal : l'incidence du CLABSI sera comparée entre les groupes par un test de régression logistique avec ajustement de la stratification et des facteurs de confusion, si nécessaire.

Critères secondaires : les critères qualitatifs seront comparés entre les 2 groupes par test du Chi carré ou test exact de Fisher si les conditions de normalité ne sont pas remplies. Les critères quantitatifs seront comparés par test t de Student ou test de Wilcoxon non paramétrique si les conditions de normalité ne sont pas remplies.

Le risque α est fixé à 5 %.

BÉNÉFICES ATTENDUS Les bénéfices attendus sont une réduction directe du CLABSI pour les patients cancéreux adultes recevant un traitement anti-tumoral IV via un CVC entraînant une réduction directe de la morbi-mortalité. De plus, une meilleure maîtrise du CLABSI devrait permettre une économie de coûts. Une revue de la littérature par les Centers for Disease Control and Prevention (Atlanta, USA) a estimé entre 29 156 et 7 288 $ le coût du CLABSI. De même, un rapport de l'Institut de Recherche et de Documentation en Economie de la Santé (IRDES), basé sur les données du PMSI (Programme de médicalisation des systèmes d'information), a estimé que le CLABSI entraînait un surcoût de 10 950 € (+/- 1690) et une prolongation de l'hospitalisation de 14,7 jours (+/- 1,84). Enfin, une réduction du CLABSI devrait globalement conduire à une moindre utilisation d'antibiotiques et par conséquent à une probabilité réduite de sélection d'organismes résistants.

PLAN D'ASSURANCE QUALITÉ Les données seront enregistrées dans un formulaire papier de rapport de cas à partir des dossiers médicaux.

L'exactitude et l'exhaustivité des données seront contrôlées par un coordinateur de l'étude :

• Consentement éclairé à 100 %, critères d'éligibilité et données de sécurité
• 20% des données enregistrées dans le CRF (formulaire de rapport de cas) Les données seront enregistrées dans Microsoft Office ACCESS 2003 Base. Il s'agit d'une étude monocentrique, il n'y a donc pas de procédures spéciales pour traiter les opérations de registre et les activités d'analyse. Les données de sécurité comme les déclarations d'effets indésirables se feront par fax auprès du CRPV (centre régional de pharmacovogilance de Nancy).

La sécurité du transfert des données est assurée par la "Méthodologie de Référence MR001" (Commission Nationale Informatique et Liberté).