Исследование ATAPAC (активность TauroLock у взрослых больных раком) (ATAPAC)

Инфекция кровотока, связанная с центральным венозным катетером (CVC), представляет собой серьезную и постоянную проблему со здоровьем у онкологических больных с имплантируемым CVC, получающих внутривенную (IV) противоопухолевую терапию. CLABSI включает бактериемию, ассоциированную с CVC, и локальные или генерализованные инфекции с отрицательным кровотоком. CLABSI значительно увеличивает заболеваемость и больничные расходы. Они также могут привести к прекращению внутривенного противоопухолевого лечения, тяжелому сепсису, септическому шоку или смерти. Микробная колонизация и развитие биопленки, устойчивой к антибиотикотерапии, часто приводят к замещению ЦВК. Профилактика CLABSI является ключевой мерой для улучшения клинических результатов, особенно у пациентов с высоким риском. По этой причине профилактика CLABSI является национальным приоритетом программы здравоохранения. Тауролидин [бис-(1,1-диоксопергидро-1,2,4-тиадиазинил-4)метан] представляет собой антимикробный агент, который убивает и ингибирует широкий спектр микроорганизмов in vitro, включая бактерии с множественной лекарственной устойчивостью. Был разработан раствор для блокировки катетера, содержащий 1,35% тауролидина и 4% цитрата. Из-за антиадгезионной активности тауролидина и антитромботических свойств цитрата этот блокирующий раствор может нарушать адгезию бактерий к внутренней поверхности имплантируемого ЦВК, предотвращая образование биопленки. Этот фиксирующий раствор показал существенное снижение образования биопленки и бактериальной колонизации внутренней поверхности имплантируемого ЦВК в нескольких проспективных испытаниях.

В исследовании онкологических заболеваний у детей, получавших внутривенное противоопухолевое лечение, использование запирающего раствора тауролидин-цитрата привело к снижению грамположительных CLABSI по сравнению с контрольной группой пациентов, получавших стандартный запирающий раствор гепарина. В другом исследовании с участием 71 педиатрического пациента раствор тауролидин-цитрата снижал CLABSI по сравнению с гепарином (0,3 против 1,3 инфекций на 1000 катетер-дней, р: 0,03). Микробная колонизация была обнаружена в 25,4% катетеров. Что касается токсичности, то у 7 пациентов только в группе тауролидин-цитрата (20%) наблюдались побочные эффекты, чаще всего тошнота, рвота и аномальные вкусовые ощущения.

Некоторые клинические испытания также продемонстрировали эффективность тауролидина-цитрата в отношении снижения CLABSI у пациентов, находящихся на домашнем полном парентеральном питании, и у пациентов, находящихся на гемодиализе.

Согласно французским рекомендациям, антибактериальная блокирующая терапия (предпочтительно тауролидин) может использоваться в качестве профилактики у пациентов с повышенным риском серьезных осложнений CLABSI. Однако эффективность раствора цитрата тауролидина замка для взрослых пациентов с солидными опухолями, получающих противоопухолевое лечение с помощью полностью имплантируемого ЦВК, на самом деле неизвестна, и ее еще предстоит оценить.

ОСНОВНАЯ ЦЕЛЬ

- Сравнить эффективность закрытого раствора тауролидин-цитрата и стандартного физиологического раствора для первичной профилактики CLABSI у взрослых пациентов, получавших внутривенную противоопухолевую терапию по поводу солидной опухоли.

ВТОРИЧНЫЕ ЦЕЛИ

• Сравнить влияние CLABSI в 2 группах с точки зрения количества дней госпитализации, задержки внутривенного противоопухолевого лечения, затрат на удаление CVC и CLABSI-менеджмента.
• Оценить неблагоприятные эффекты раствора тауролидин-цитрата замка у взрослых пациентов, получающих внутривенную противоопухолевую терапию солидных опухолей. ПЕРВИЧНАЯ КОНЕЧНАЯ ТОЧКА: частота CLABSI на 1000 катетер-дней

ВТОРИЧНЫЕ КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ

• Дни госпитализации, связанной с CLABSI
• Задержка противоопухолевого лечения, связанная с CLABSI
• Полное удаление CVC для CLABSI
• Затраты, связанные с управлением CLABSI с точки зрения медицинского страхования
• Оценка побочных эффектов, связанных с раствором тауролидина-цитрата

МЕТОДОЛОГИЯ

• Одноцентровое проспективное рандомизированное открытое контролируемое клиническое исследование IV фазы
• 1:1 рандомизация

Стратификация:

• Метастатический против (нео) адъюванта
• Возраст ≤ 70 лет против > 70 лет

ПРОЦЕДУРЫ Во время стандартного клинического визита для внутривенного введения противоопухолевого лечения исследователь информирует пациента о процедурах исследования и проверяет критерии приемлемости. В начале следующего курса лечения он получает свое информированное согласие и проводит рандомизацию. Затем пациента помещают в руку TauroLock™ или руку с физиологическим раствором.

В начале каждого курса медсестра снимает замок ТауроЛок™ и/или производит промывание ЦВК. В конце каждого курса она снова промывает ЦВК и закапывает пациентам раствор ТауроЛок™ в руку ТауроЛок™. Пациенты будут наблюдаться для каждого лечения в соответствии с одним и тем же ритмом их программы противоопухолевого лечения до конца исследования: окончание внутривенного противоопухолевого лечения, удаление ЦВК по механическим причинам или CLABSI.

Последующий визит будет выполнен через 7-30 дней после окончания исследования.

КОЛИЧЕСТВО ПАЦИЕНТОВ Основываясь на данных эпиднадзора за внутрибольничными инфекциями в нашем учреждении, ожидается, что частота CLABSI в контрольной группе составит около 3 на 1000 катетер-дней.

Предполагая, что применение ТауроЛок™ снизит этот показатель как минимум в три раза (ожидается 1 на 1000 в группе, получавшей лечение), что согласуется с литературными данными, в каждой группе необходимо наблюдать 9785 дней (риск α и β составляет 5 %). и 10% соответственно).

Учитывая средний период наблюдения 4 месяца, нам требуется 81 пациент для любой группы лечения, 162 пациента для 2 групп.

ПРОБНОЕ ВРЕМЯ

Продолжительность периода включения:

- 6 месяцев

Продолжительность участия для каждого пациента:

- Продолжительность внутривенного противоопухолевого лечения + 1 месяц наблюдения

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ Проверка однородности групп по основным искажающим факторам: статус ВОЗ, показания для противоопухолевого лечения (метастатический или (нео)-адъювантный рак), возраст, продолжительность наблюдения, тип противоопухолевого лечения ( еженедельно, каждые 15 или 21 день) и тип госпитализации (полный или дневной стационар). Качественные переменные будут сравниваться между двумя группами с помощью критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера, если условия нормальности не выполняются. Количественные переменные сравнивают с помощью критерия Стьюдента или непараметрического критерия Вилкоксона, если условия нормальности не выполняются.

Первичная конечная точка: частота CLABSI будет сравниваться между группами с помощью логистического регрессионного теста с поправкой на стратификацию и смешанные факторы, если это необходимо.

Вторичные конечные точки: качественные критерии будут сравниваться между 2 группами с помощью критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера, если условия нормальности не выполняются. Количественные критерии будут сравниваться с помощью критерия Стьюдента или непараметрического критерия Вилкоксона, если условия нормальности не выполняются.

Риск α установлен на уровне 5%.

ОЖИДАЕМЫЕ ПРЕИМУЩЕСТВА Ожидаемые преимущества заключаются в прямом снижении CLABSI у взрослых онкологических больных, получающих внутривенное противоопухолевое лечение с помощью ЦВК, что приводит к прямому снижению заболеваемости и смертности. Кроме того, лучший контроль над CLABSI должен обеспечить экономию средств. Обзор литературы, проведенный Центрами по контролю и профилактике заболеваний (Атланта, США), оценил стоимость CLABSI в сумму от 29 156 до 7 288 долларов США. Аналогичным образом, в отчете Института исследований и документации в области экономики здравоохранения (IRDES), основанном на данных PMSI (Программа медикализации информационных систем), подсчитано, что CLABSI повлекла за собой дополнительные расходы в размере 10 950 евро (+/- 1690) и продление госпитализации 14,7 дня (+/- 1,84). Наконец, снижение индекса CLABSI должно в глобальном масштабе привести к меньшему использованию антибиотиков и, как следствие, к снижению вероятности селекции резистентных микроорганизмов.

ПЛАН ОБЕСПЕЧЕНИЯ КАЧЕСТВА Данные будут записаны в бумажную форму истории болезни из медицинской документации.

Точность и полнота данных будет контролироваться координатором исследования:

• 100% информированное согласие, критерии приемлемости и данные о безопасности
• 20% данных записываются в CRF (форма истории болезни). Данные будут зарегистрированы в Microsoft Office ACCESS 2003 Base. Это одноцентровое исследование, поэтому нет никаких специальных процедур для работы с реестром и проведения анализа. Данные о безопасности, такие как сообщения о нежелательных явлениях, будут отправлены по факсу в CRPV (региональный центр фармаконадзора в Нанси).

Безопасность передачи данных обеспечивается французской "Méthodologie de Référence MR001" (Commission Nationale Informatique et Liberté).