ATAPAC-Studie (TauroLock-Aktivität bei erwachsenen Krebspatienten) (ATAPAC)

Die mit einem zentralen Venenkatheter (CVC) assoziierte Blutstrominfektion (CLABSI) stellt ein ernsthaftes und anhaltendes Gesundheitsproblem bei Krebspatienten mit einem implantierbaren ZVK dar, die eine intravenöse (IV) Antitumortherapie erhalten. Die CLABSI umfassen die CVC-assoziierte Bakteriämie und die negativen lokalen oder generalisierten Blutstrominfektionen. CLABSI erhöht die Morbidität und die Krankenhauskosten erheblich. Sie können auch zum Abbruch der intravenösen Antitumorbehandlung, einer schweren Sepsis, einem septischen Schock oder zum Tod führen. Mikrobielle Besiedelung und Biofilmentwicklung, die gegen eine Antibiotikatherapie resistent sind, führen häufig zu einem ZVK-Ersatz. Die CLABSI-Prävention ist eine Schlüsselmaßnahme zur Verbesserung der klinischen Ergebnisse, insbesondere bei Patienten mit hohem Risiko. Aus diesem Grund ist die CLABSI-Prävention eine nationale Priorität des Gesundheitsprogramms. Taurolidin [Bis-(1,1-dioxoperhydro-1,2,4-thiadiazinyl-4)methan] ist ein antimikrobielles Mittel, das eine Vielzahl von Mikroorganismen, einschließlich multiresistenter Bakterien, in vitro abtötet und hemmt. Es wurde eine Katheterverschlusslösung entwickelt, die 1,35 % Taurolidin und 4 % Citrat enthält. Aufgrund der Antiadhäsionsaktivität des Taurolidins und der antithrombotischen Eigenschaften des Zitrats kann diese Verschlusslösung die bakterielle Adhäsion an der Innenfläche des implantierbaren ZVK stören und die Bildung eines Biofilms verhindern. Diese Schleusenlösung zeigte in mehreren prospektiven Studien eine wesentliche Verringerung der Bildung von Biofilm und der bakteriellen Besiedelung der Innenfläche des implantierbaren ZVK.

In einer Studie mit pädiatrischen Krebserkrankungen, die eine intravenöse Antitumorbehandlung erhielten, führte die Verwendung einer Lock-Lösung von Taurolidin-Citrat zu einer Verringerung von Gram-positivem CLABSI im Vergleich zu einer Kontrollgruppe von Patienten, die mit einer Standard-Heparin-Lock-Lösung behandelt wurden. In einer anderen Studie mit 71 pädiatrischen Patienten reduzierte Taurolidin-Citrat-Lösung CLABSI im Vergleich zu Heparin (0,3 vs. 1,3 Infektionen pro 1000 Kathetertage, p: 0,03). Bei 25,4 % der Katheter wurde eine mikrobielle Besiedelung festgestellt. In Bezug auf die Toxizität traten bei 7 Patienten nur in der Taurolidin-Citrat-Gruppe (20 %) Nebenwirkungen auf, die häufigsten waren Übelkeit, Erbrechen und abnormale Geschmacksempfindungen.

Einige klinische Studien haben auch die Wirksamkeit von Taurolidin-Citrat im Hinblick auf die Verringerung von CLABSI bei Patienten mit vollständiger parenteraler Ernährung zu Hause und bei Hämodialysepatienten gezeigt.

Gemäß den französischen Leitlinien kann bei Patienten mit erhöhtem Risiko für schwerwiegende CLABSI-Komplikationen eine antibakterielle Locktherapie (vorzugsweise Taurolidin) zur Vorbeugung eingesetzt werden. Die Wirksamkeit der Lock-Taurolidin-Citrat-Lösung bei erwachsenen Patienten mit soliden Tumoren, die eine Antitumorbehandlung über einen vollständig implantierbaren ZVK erhalten, ist jedoch noch nicht bekannt und muss noch bewertet werden.

HAUPTZIEL

- Vergleich der Wirksamkeit einer Lock-Taurolidin-Citrat-Lösung mit Standard-Kochsalzlösung zur Primärprävention von CLABSI bei erwachsenen Patienten, die mit einer IV-Antitumortherapie für einen soliden Tumor behandelt wurden.

SEKUNDÄRE ZIELE

• Vergleich der Auswirkungen von CLABSI in den 2 Gruppen in Bezug auf Krankenhausaufenthaltstage, Verzögerung der IV-Antitumorbehandlung, Kosten der ZVK-Entfernung und CLABSI-Management
• Bewertung der Nebenwirkungen der Lock-Taurolidin-Citrat-Lösung bei erwachsenen Patienten, die eine intravenöse Antitumortherapie bei soliden Tumoren erhalten. PRIMÄRER ENDPUNKT: Inzidenzraten von CLABSI pro 1000 Kathetertagen

SEKUNDÄRE ENDPUNKTE

• Tage des CLABSI-bedingten Krankenhausaufenthalts
• Anti-Tumor-Behandlung CLABSI-bedingte Verzögerung
• Vollständige CVC-Entfernung für CLABSI
• Kosten im Zusammenhang mit dem CLABSI-Management aus Sicht der Krankenversicherung
• Bewertung der mit Taurolidin-Citrat-Lösung verbundenen Nebenwirkungen

METHODIK

• Single-Center prospektive, randomisierte, offene, kontrollierte klinische Phase-IV-Studie
• 1:1 Randomisierung

Schichtung:

• Metastatisch vs. (neo) adjuvant
• Alter ≤ 70 Jahre vs. > 70 Jahre

VERFAHREN Während eines klinischen Standardbesuchs zur intravenösen Verabreichung einer Antitumorbehandlung informiert der Prüfarzt den Patienten über die Studienverfahren und überprüft die Zulassungskriterien. Zu Beginn der nächsten Kur holt er seine Einverständniserklärung ein und führt eine Randomisierung durch. Der Patient wird dann in den Arm mit TauroLock ™ oder Kochsalzlösung eingeschlossen.

Zu Beginn jedes Kurses entfernt eine Krankenschwester die TauroLock™-Sperre und/oder führt eine Spülung des ZVK durch. Am Ende jedes Kurses spült sie erneut den ZVK und tröpfelt TauroLock™-Lösung für Patienten in den TauroLock™-Arm ein. Die Patienten werden für jede Behandlung nach dem gleichen Rhythmus ihres Anti-Tumor-Behandlungsprogramms bis zum Ende der Studie weiterverfolgt: das Ende der IV-Anti-Tumor-Behandlung, die ZVK-Entfernung aus mechanischen Gründen oder ein CLABSI.

7-30 Tage nach Studienende wird eine Nachuntersuchung durchgeführt.

PATIENTENZAHL Basierend auf Überwachungsdaten zu nosokomialen Infektionen in unserer Einrichtung wird die Inzidenz von CLABSI in der Kontrollgruppe auf etwa 3 pro 1000 Kathetertage geschätzt.

Unter der Annahme, dass die Verwendung von TauroLock ™ diese Rate mindestens um drei reduziert (erwartet 1 pro 1000 in der Rate der behandelten Gruppe), was mit Literaturdaten übereinstimmt, müssen 9785 Tage in jeder Gruppe eingehalten werden (α- und β-Risiko bei 5% bzw. 10 %).

Unter Berücksichtigung einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 4 Monaten benötigen wir 81 Patienten für jede Behandlungsgruppe, 162 Patienten für die 2 Gruppen.

TESTZEIT

Dauer des Inklusionszeitraums:

- 6 Monate

Dauer der Teilnahme für jeden Patienten:

- Dauer der IV-Antitumorbehandlung + 1 Monat Nachsorge

STATISTISCHE ANALYSE Überprüfung der Homogenität der Gruppen für wesentliche Störfaktoren: WHO-Performance-Status, Indikation zur Anti-Tumor-Behandlung (metastasiertes vs. (neo)-adjuvantes Karzinom), Alter, Dauer der Nachbeobachtung, Art der Anti-Tumor-Behandlung ( wöchentlich, alle 15 oder 21 Tage) und Art des Krankenhausaufenthalts (Voll- vs. Tagesklinik). Qualitative Variablen werden zwischen den 2 Gruppen durch den Chi-Quadrat-Test oder den exakten Fisher-Test verglichen, wenn die Normalitätsbedingungen nicht erfüllt sind. Quantitative Variablen werden mit dem Student-t-Test oder dem nichtparametrischen Wilcoxon-Test verglichen, wenn die Normalitätsbedingungen nicht erfüllt sind.

Primärer Endpunkt: Die Inzidenz von CLABSI wird zwischen den Gruppen durch einen logistischen Regressionstest mit Anpassung für Stratifizierung und Störfaktoren, falls erforderlich, verglichen.

Sekundäre Endpunkte: Die qualitativen Kriterien werden zwischen den beiden Gruppen mit dem Chi-Quadrat-Test oder dem exakten Fisher-Test verglichen, wenn die Bedingungen der Normalität nicht erfüllt sind. Die quantitativen Kriterien werden mit dem Student-t-Test oder dem nichtparametrischen Wilcoxon-Test verglichen, wenn die Bedingungen der Normalität nicht erfüllt sind.

Das α-Risiko wird auf 5 % festgelegt.

ERWARTETER NUTZEN Der erwartete Nutzen besteht in einer direkten Reduzierung von CLABSI bei erwachsenen Krebspatienten, die eine intravenöse Antitumorbehandlung über einen ZVK erhalten, was zu einer direkten Reduzierung von Morbidität und Mortalität führt. Außerdem soll eine bessere Steuerung von CLABSI eine Kosteneinsparung ermöglichen. Eine Literaturrecherche der Centers for Disease Control and Prevention (Atlanta, USA) schätzte die Kosten von CLABSI auf 29.156 bis 7.288 US-Dollar. In ähnlicher Weise schätzte ein Bericht des Institute for Research and Documentation in Health Economics (IRDES) auf der Grundlage der PMSI-Daten (Programm zur Medikalisierung von Informationssystemen), dass CLABSI zusätzliche Kosten von 10.950 € (+ / - 1690) und a verursachte Verlängerung des Krankenhausaufenthaltes um 14,7 Tage (+ / - 1,84). Schließlich sollte eine Verringerung des CLABSI global zu einem geringeren Einsatz von Antibiotika und damit zu einer verringerten Wahrscheinlichkeit der Selektion resistenter Organismen führen.

QUALITÄTSSICHERUNGSPLAN Die Daten werden in einem Fallberichtsformular aus Krankenakten aufgezeichnet.

Die Richtigkeit und Vollständigkeit der Daten wird von einem Studienkoordinator überwacht:

• 100 % informierte Zustimmung, Eignungskriterien und Sicherheitsdaten
• 20 % der Daten werden in CRF (Fallberichtsformular) erfasst. Die Daten werden in Microsoft Office ACCESS 2003 Base registriert. Es handelt sich um eine monozentrische Studie, daher gibt es keine speziellen Verfahren, um Registrierungsoperationen und Analyseaktivitäten zu behandeln. Sicherheitsdaten wie die Meldung unerwünschter Ereignisse werden per Fax an das CRPV (Centre régional de pharmacovogilance de Nancy) übermittelt.

Die Sicherheit der Datenübertragung wird durch die französische „Méthodologie de Référence MR001“ (Comission Nationale Informatique et Liberté) gewährleistet.