ATAPAC-onderzoek (TauroLock-activiteit bij volwassen kankerpatiënten) (ATAPAC)

De centraal veneuze katheter (CVC)-geassocieerde bloedbaaninfectie (CLABSI) vormt een ernstig en aanhoudend gezondheidsprobleem bij kankerpatiënten met een implanteerbare CVC die een intraveneuze (IV) antitumortherapie krijgen. De CLABSI omvatten de CVC-geassocieerde bacteriëmie en de negatieve bloedbaan lokale of gegeneraliseerde infecties. CLABSI verhoogt de morbiditeit en ziekenhuiskosten aanzienlijk. Ze kunnen ook leiden tot stopzetting van intraveneuze antitumorbehandeling, ernstige sepsis, septische shock of overlijden. Microbiële kolonisatie en biofilmontwikkeling, die resistent zijn tegen antibiotische therapie, leiden vaak tot CVC-vervanging. CLABSI-preventie is een belangrijke maatregel om de klinische resultaten te verbeteren, vooral bij patiënten met een hoog risico. Om deze reden is CLABSI-preventie een nationale prioriteit van het gezondheidszorgprogramma. Taurolidine [bis-(1,1-dioxoperhydro-1,2,4-thiadiazinyl-4)methaan] is een antimicrobieel middel dat in vitro een breed scala aan micro-organismen doodt en remt, waaronder multiresistente bacteriën. Er werd een katheterslotoplossing ontwikkeld die 1,35% taurolidine en 4% citraat bevatte. Vanwege de anti-adhesie-activiteit van taurolidine en de anti-trombotische eigenschappen van het citraat, kan deze slotoplossing de bacteriële hechting aan het binnenoppervlak van de implanteerbare CVC verstoren, waardoor de productie van biofilm wordt voorkomen. Deze slotoplossing toonde een substantiële vermindering van de vorming van biofilm en bacteriële kolonisatie van het binnenoppervlak van de implanteerbare CVC in verschillende prospectieve onderzoeken.

In een studie van pediatrische kankers die intraveneuze antitumorbehandeling kregen, resulteerde het gebruik van een lock-oplossing van taurolidine-citraat in een vermindering van Gram-positieve CLABSI in vergelijking met een controlegroep van patiënten die werden behandeld met een standaard heparine-lock-oplossing. In een ander onderzoek onder 71 pediatrische patiënten verminderde de taurolidine-citraatoplossing CLABSI in vergelijking met heparine (0,3 versus 1,3 infecties per 1000 katheterdagen, p: 0,03). Microbiële kolonisatie werd gevonden in 25,4% van de katheters. Wat de toxiciteit betreft, ervoeren 7 patiënten alleen in de taurolidine-citraatgroep (20%) bijwerkingen, waarvan de meeste misselijkheid, braken en abnormale smaaksensaties waren.

Sommige klinische onderzoeken hebben ook de werkzaamheid van taurolidinecitraat aangetoond in termen van CLABSI-reductie bij patiënten die thuis totale parenterale voeding krijgen en bij hemodialysepatiënten.

Volgens de Franse richtlijnen mag een antibacteriële slottherapie (bij voorkeur taurolidine) als preventie worden gebruikt bij patiënten met een verhoogd risico op ernstige CLABSI-complicaties. De doeltreffendheid van de lock-taurolidine-citraatoplossing voor volwassen patiënten met solide tumoren die een antitumorbehandeling krijgen via een volledig implanteerbare CVK is eigenlijk onbekend en moet nog worden beoordeeld.

HOOFDDOEL

- Vergelijking van de werkzaamheid van een lock-taurolidine-citraatoplossing versus een standaard zoutoplossing voor primaire preventie van CLABSI bij volwassen patiënten die worden behandeld met intraveneuze antitumortherapie voor een solide tumor.

SECUNDAIRE DOELSTELLINGEN

• Om de impact van CLABSI in de 2 groepen te vergelijken in termen van opnamedagen, vertraging van intraveneuze antitumorale behandeling, kosten van CVK-verwijdering en CLABSI-behandeling
• Om de nadelige effecten van de slot taurolidine-citraat-oplossing te evalueren bij volwassen patiënten die een intraveneuze antitumortherapie krijgen voor solide tumor PRIMAIRE EINDPUNT: Incidentiepercentages van CLABSI per 1000 katheterdagen

SECUNDAIRE EINDPUNTEN

• Dagen van CLABSI-gerelateerde ziekenhuisopname
• Antitumorbehandeling CLABSI-gerelateerde vertraging
• Totale CVC-verwijdering voor CLABSI
• Kosten verbonden aan het CLABSI-beheer in het perspectief van de ziektekostenverzekering
• Evaluatie van de taurolidine-citraatoplossing-gerelateerde bijwerkingen

METHODOLOGIE

• Single-center prospectieve, gerandomiseerde, open-label, gecontroleerde, klinische fase IV-studie
• 1:1 randomisatie

gelaagdheid:

• Metastatisch versus (neo)adjuvans
• Leeftijd ≤ 70 jaar versus > 70 jaar

PROCEDURES Tijdens een standaard klinisch bezoek voor intraveneuze antitumorbehandeling, informeert de onderzoeker de patiënt over de onderzoeksprocedures en controleert hij de geschiktheidscriteria. Aan het begin van de volgende kuur verzamelt hij zijn geïnformeerde toestemming en voert hij randomisatie uit. De patiënt wordt dan opgenomen in de TauroLock™ of zoutarm.

Aan het begin van elke kuur verwijdert een verpleegkundige het slot TauroLock™ en/of spoelt de CVC. Aan het einde van elke kuur spoelt ze de CVK opnieuw en druppelt ze TauroLock™-oplossing voor patiënten in de TauroLock™-arm. Patiënten zullen voor elke behandeling worden gevolgd volgens hetzelfde ritme van hun antitumorbehandelingsprogramma tot het einde van de studie: het einde van de IV-antitumorbehandeling, de CVC-verwijdering om mechanische redenen of een CLABSI.

Een vervolgbezoek zal 7-30 dagen na het einde van de studie worden uitgevoerd.

AANTAL PATIËNTEN Op basis van surveillancegegevens van ziekenhuisinfecties in onze instelling wordt verwacht dat de incidentie van CLABSI in de controlegroep ongeveer 3 per 1000 katheterdagen zal zijn.

Ervan uitgaande dat het gebruik van TauroLock ™ dit percentage ten minste met drie zal verminderen (verwacht 1 per 1000 in de behandelde groep), wat consistent is met literatuurgegevens, moeten 9785 dagen worden gevolgd in elke groep (α- en β-risico bij 5% respectievelijk 10%).

Uitgaande van een gemiddelde follow-up van 4 maanden, hebben we voor elke behandelingsgroep 81 patiënten nodig, 162 patiënten voor de 2 groepen.

PROEFTIJD

Duur van de inclusieperiode:

- 6 maanden

Duur van deelname voor elke patiënt:

- Duur van de intraveneuze antitumorbehandeling + 1 maand follow-up

STATISTISCHE ANALYSE Verificatie van de homogeniteit van de groepen voor belangrijke verstorende factoren: WHO performance status, indicatie voor antitumorbehandeling (gemetastaseerde versus (neo)-adjuvante kanker), leeftijd, duur van de follow-up, type antitumorbehandeling ( wekelijks, om de 15 of 21 dagen) en type ziekenhuisopname (volledig versus dagziekenhuis). Kwalitatieve variabelen zullen worden vergeleken tussen de 2 groepen door Chi-kwadraattoets of Fisher exact toets als niet aan de normaliteitsvoorwaarden wordt voldaan. Kwantitatieve variabelen worden vergeleken met Student's t-test of niet-parametrische Wilcoxon-test als niet aan de normaliteitsvoorwaarden wordt voldaan.

Primair eindpunt: de incidentie van CLABSI zal tussen groepen worden vergeleken door middel van een logistische regressietest met, indien nodig, correctie voor stratificatie en verstorende factoren.

Secundaire eindpunten: de kwalitatieve criteria zullen worden vergeleken tussen de 2 groepen door Chi-kwadraattest of Fisher exact-test als niet aan de normaliteitsvoorwaarden wordt voldaan. De kwantitatieve criteria worden vergeleken met Student's t-test of niet-parametrische Wilcoxon-test als niet aan de normaliteitsvoorwaarden wordt voldaan.

Het α-risico is vastgesteld op 5%.

VERWACHTE VOORDELEN De verwachte voordelen zijn een directe vermindering van CLABSI voor volwassen kankerpatiënten die intraveneuze antitumorbehandeling krijgen via een CVK, wat leidt tot een directe vermindering van morbiditeit en mortaliteit. Bovendien zou een betere controle van CLABSI een kostenbesparing moeten opleveren. Een literatuuronderzoek door de Centers for Disease Control and Prevention (Atlanta, VS) schatte tussen $ 29.156 en 7288 de kosten van CLABSI. Evenzo schatte een rapport van het Instituut voor Onderzoek en Documentatie in Gezondheidseconomie (IRDES), gebaseerd op de PMSI-gegevens (Programma voor medicalisering van informatiesystemen), dat CLABSI een meerkost met zich meebracht van € 10.950 (+/- 1690) en een verlenging van de hospitalisatie van 14,7 dagen (+/- 1,84). Ten slotte zou een verlaging van de CLABSI wereldwijd moeten leiden tot minder gebruik van antibiotica en bijgevolg tot een kleinere kans op selectie van resistente organismen.

KWALITEITSBORGINGSPLAN Gegevens worden vastgelegd in een papieren casusrapportformulier uit medische dossiers.

Op de juistheid en volledigheid van de gegevens wordt toegezien door een studiecoördinator:

• 100% geïnformeerde toestemming, geschiktheidscriteria en veiligheidsgegevens
• 20% gegevens vastgelegd in CRF (case report form) Gegevens worden geregistreerd in Microsoft Office ACCESS 2003 Base. Het is een onderzoek in één centrum, dus er zijn geen speciale procedures voor registerbewerkingen en analyseactiviteiten. Veiligheidsgegevens zoals het melden van ongewenste voorvallen zullen per fax worden gedaan met de CRPV (centre régional de pharmacovogilance de Nancy).

De veiligheid van de gegevensoverdracht wordt verzekerd door de Franse "Méthodologie de Référence MR001" (Comission Nationale Informatique et Liberté).