Studio ATAPAC (TauroLock Activity in Adult Cancer Patients) (ATAPAC)

Le infezioni del flusso sanguigno associate a catetere venoso centrale (CVC) (CLABSI) rappresentano un grave e persistente problema di salute nei pazienti oncologici con un CVC impiantabile che ricevono una terapia antitumorale per via endovenosa (IV). Le CLABSI includono la batteriemia associata a CVC e le infezioni negative locali o generalizzate del flusso sanguigno. CLABSI aumenta significativamente la morbilità e i costi ospedalieri. Possono portare anche all'interruzione del trattamento antitumorale EV, a una grave sepsi, a uno shock settico o alla morte. La colonizzazione microbica e lo sviluppo di biofilm, che sono resistenti alla terapia antibiotica, spesso portano alla sostituzione del CVC. La prevenzione delle CLABSI è una misura chiave per migliorare i risultati clinici, in particolare nei pazienti ad alto rischio. Per questo motivo, la prevenzione CLABSI è una priorità nazionale del programma sanitario. La taurolidina [bis-(1,1-diossoperidro-1,2,4-tiadiazinil-4) metano] è un agente antimicrobico che uccide e inibisce un'ampia gamma di microrganismi in vitro, compresi i batteri multiresistenti. È stata sviluppata una soluzione di blocco del catetere contenente l'1,35% di taurolidina e il 4% di citrato. A causa dell'attività anti-adesione della taurolidina e delle proprietà anti-trombotiche del citrato, questa soluzione bloccante può interrompere l'adesione batterica alla superficie interna del CVC impiantabile impedendo la produzione di biofilm. Questa soluzione di blocco ha mostrato una sostanziale riduzione della formazione di biofilm e della colonizzazione batterica della superficie interna del CVC impiantabile in diversi studi prospettici.

In uno studio su tumori pediatrici sottoposti a trattamento antitumorale EV, l'uso di una soluzione di blocco di taurolidina-citrato ha determinato una riduzione di CLABSI Gram-positivi rispetto a un gruppo di controllo di pazienti trattati con una soluzione di blocco standard di eparina. In un altro studio su 71 pazienti pediatrici, la soluzione di taurolidina-citrato ha ridotto la CLABSI rispetto all'eparina (0,3 vs 1,3 infezioni per 1000 giorni-catetere, p: 0,03). La colonizzazione microbica è stata trovata nel 25,4% dei cateteri. Per quanto riguarda la tossicità, solo 7 pazienti nel gruppo taurolidina-citrato (20%) hanno manifestato effetti collaterali, la maggior parte dei quali erano nausea, vomito e sensazioni gustative anomale.

Alcuni studi clinici hanno inoltre dimostrato l'efficacia della taurolidina-citrato in termini di riduzione delle CLABSI nei pazienti in nutrizione parenterale totale domiciliare e nei pazienti in emodialisi.

Secondo le linee guida francesi, una terapia di blocco antibatterico (preferibilmente taurolidina) può essere utilizzata come prevenzione nei pazienti ad aumentato rischio di gravi complicanze CLABSI. Tuttavia, l'efficacia della soluzione lock taurolidina-citrato per pazienti adulti con tumori solidi che ricevono un trattamento antitumorale tramite un CVC totalmente impiantabile è in realtà sconosciuta e resta da valutare.

OBIETTIVO PRIMARIO

- Confrontare l'efficacia di una soluzione di blocco taurolidina-citrato vs soluzione salina standard per la prevenzione primaria di CLABSI in pazienti adulti trattati con terapia antitumorale IV per un tumore solido.

OBIETTIVI SECONDARI

• Confrontare l'impatto di CLABSI nei 2 gruppi in termini di giorni di ricovero, ritardo del trattamento antitumorale EV, costi di rimozione del CVC e gestione di CLABSI
• Valutare gli effetti avversi della soluzione di blocco taurolidina-citrato in pazienti adulti che ricevono una terapia antitumorale EV per tumore solido ENDPOINT PRIMARIO: tassi di incidenza di CLABSI per 1000 giorni-catetere

ENDPOINT SECONDARI

• Giorni di ricovero correlati a CLABSI
• Trattamento antitumorale Ritardo correlato a CLABSI
• Rimozione totale di CVC per CLABSI
• Costi associati alla gestione CLABSI nell'ottica dell'assicurazione malattia
• Valutazione degli effetti avversi correlati alla soluzione di taurolidina-citrato

METODOLOGIA

• Studio clinico di fase IV prospettico, randomizzato, in aperto, controllato, a centro singolo
• randomizzazione 1:1

Stratificazione:

• Metastatico vs (neo)adiuvante
• Età ≤ 70 anni vs > 70 anni

PROCEDURE Durante una visita clinica standard per la somministrazione del trattamento antitumorale IV, lo sperimentatore informa il paziente delle procedure dello studio e verifica i criteri di ammissibilità. All'inizio della cura successiva, raccoglie il suo consenso informato ed esegue la randomizzazione. Il paziente viene quindi incluso nel braccio TauroLock ™ o soluzione salina.

All'inizio di ogni corso, un infermiere rimuove il blocco TauroLock™ e/o effettua il risciacquo del CVC. Alla fine di ogni ciclo, risciacqua nuovamente il CVC e instilla la soluzione TauroLock™ per i pazienti nel braccio TauroLock™. I pazienti saranno seguiti per ogni trattamento, secondo lo stesso ritmo del loro programma di trattamento antitumorale fino alla fine dello studio: la fine del trattamento antitumorale IV, la rimozione del CVC per motivi meccanici o una CLABSI.

Verrà eseguita una visita di follow-up 7-30 giorni dopo la fine dello studio.

NUMERO DI PAZIENTI Sulla base dei dati di sorveglianza delle infezioni nosocomiali presso la nostra istituzione, l'incidenza di CLABSI nel gruppo di controllo è prevista a circa 3 per 1000 giorni-catetere.

Supponendo che l'uso di TauroLock ™ ridurrà almeno questo tasso di tre (previsto 1 per 1000 nel tasso del gruppo trattato), il che è coerente con i dati della letteratura, devono essere seguiti 9785 giorni in ciascun gruppo (rischio α e β al 5% e 10%, rispettivamente).

Considerando un follow-up medio di 4 mesi, abbiamo bisogno di 81 pazienti per ogni gruppo di trattamento, 162 pazienti per i 2 gruppi.

TEMPO DI PROVA

Durata del periodo di inclusione:

- 6 mesi

Durata della partecipazione per ogni paziente:

- Durata del trattamento antitumorale IV + 1 mese di follow-up

ANALISI STATISTICA Verifica dell'omogeneità dei gruppi per i principali fattori confondenti: performance status OMS, indicazione al trattamento antitumorale (cancro metastatico vs (neo)-adiuvante), età, durata del follow-up, tipo di trattamento antitumorale ( settimanale, ogni 15 o 21 giorni) e tipologia di ricovero (intero vs day-hospital). Le variabili qualitative saranno confrontate tra i 2 gruppi mediante il test Chi-quadro o il test esatto di Fisher se le condizioni di normalità non sono soddisfatte. Le variabili quantitative vengono confrontate con il test t di Student o con il test di Wilcoxon non parametrico se le condizioni di normalità non sono soddisfatte.

Endpoint primario: l'incidenza di CLABSI sarà confrontata tra i gruppi mediante un test di regressione logistica con aggiustamento per stratificazione e fattori di confusione, se necessario.

Endpoint secondari: i criteri qualitativi saranno confrontati tra i 2 gruppi mediante test Chi-quadrato o test esatto di Fisher se le condizioni di normalità non sono soddisfatte. I criteri quantitativi saranno confrontati con il test t di Student o con il test non parametrico di Wilcoxon se le condizioni di normalità non sono soddisfatte.

Il rischio α è fissato al 5%.

BENEFICI ATTESI I benefici attesi sono una riduzione diretta della CLABSI per i pazienti oncologici adulti che ricevono un trattamento antitumorale EV tramite un CVC che porta a una riduzione diretta della morbilità e della mortalità. Inoltre, un migliore controllo di CLABSI dovrebbe consentire un risparmio sui costi. Una revisione della letteratura dei Centers for Disease Control and Prevention (Atlanta, USA) ha stimato tra $ 29.156 e 7.288 il costo di CLABSI. Analogamente, un rapporto dell'Istituto per la Ricerca e la Documentazione in Economia Sanitaria (IRDES), basato sui dati PMSI (Programma di medicalizzazione dei sistemi informativi), stimava che CLABSI comportasse un costo aggiuntivo di € 10.950 (+/- 1690) e un estensione del ricovero di 14,7 giorni (+/- 1,84). Infine, una riduzione del CLABSI dovrebbe portare globalmente ad un minor uso di antibiotici e ad una conseguente ridotta probabilità di selezione di organismi resistenti.

PIANO DI ASSICURAZIONE DELLA QUALITÀ I dati saranno registrati in un modulo di case report cartaceo dalle cartelle cliniche.

L'accuratezza e la completezza dei dati saranno monitorate da un coordinatore dello studio:

• Consenso informato al 100%, criteri di ammissibilità e dati di sicurezza
• 20% dati registrati in CRF (case report form) I dati saranno registrati in Microsoft Office ACCESS 2003 Base. E' uno studio monocentrico quindi non ci sono particolari procedure per indirizzare le operazioni anagrafiche e le attività di analisi. I dati sulla sicurezza come la segnalazione di eventi avversi saranno trasmessi via fax al CRPV (centre régional de pharmacovogilance de Nancy).

La sicurezza del trasferimento dei dati è garantita dalla "Méthodologie de Référence MR001" francese (Comission Nationale Informatique et Liberté).