Studie ATAPAC (TauroLock Activity u dospělých pacientů s rakovinou) (ATAPAC)

Infekce krevního řečiště spojená s centrálním žilním katetrem (CVC) (CLABSI) představuje vážný a přetrvávající zdravotní problém u pacientů s rakovinou s implantovatelným CVC, kteří dostávají intravenózní (IV) protinádorovou terapii. CLABSI zahrnují bakteriémii spojenou s CVC a negativní lokální nebo generalizované infekce krevního řečiště. CLABSI významně zvyšují nemocnost a náklady nemocnic. Mohou také vést k přerušení IV protinádorové léčby, těžké sepsi, septickému šoku nebo smrti. Mikrobiální kolonizace a vývoj biofilmu, které jsou odolné vůči antibiotické léčbě, často vedou k náhradě CVC. Prevence CLABSI je klíčovým opatřením ke zlepšení klinických výsledků, zejména u pacientů s vysokým rizikem. Z tohoto důvodu je prevence CLABSI národní prioritou zdravotnického programu. Taurolidin [bis-(1,1-dioxoperhydro-1,2,4-thiadiazinyl-4)methan] je antimikrobiální látka, která zabíjí a inhibuje širokou škálu mikroorganismů in vitro, včetně bakterií rezistentních vůči mnoha léčivům. Byl vyvinut roztok pro uzávěr katétru obsahující 1,35 % taurolidinu a 4 % citrátu. Vzhledem k antiadhezní aktivitě taurolidinu a antitrombotickým vlastnostem citrátu může tento roztok pro uzávěr narušit bakteriální adhezi na vnitřní povrch implantovatelného CVC a zabránit tak produkci biofilmu. Toto řešení zámku ukázalo podstatné snížení tvorby biofilmu a bakteriální kolonizace vnitřního povrchu implantovatelného CVC je několik prospektivních studií.

Ve studii dětských rakovin, které dostávaly IV protinádorovou léčbu, vedlo použití roztoku taurolidin-citrátu pro uzávěr ke snížení grampozitivních CLABSI ve srovnání s kontrolní skupinou pacientů léčených standardním roztokem pro uzávěru heparinu. V jiné studii se 71 pediatrickými pacienty snížil roztok taurolidin-citrátu CLABSI ve srovnání s heparinem (0,3 vs 1,3 infekce na 1000 katétrových dnů, p: 0,03). Mikrobiální kolonizace byla zjištěna u 25,4 % katétrů. Pokud jde o toxicitu, pouze u 7 pacientů ve skupině taurolidin-citrát (20 %) se vyskytly vedlejší účinky, nejčastěji nauzea, zvracení a abnormální pocity chuti.

Některé klinické studie také prokázaly účinnost taurolidin-citrátu ve smyslu snížení CLABSI u pacientů na domácí totální parenterální výživě au hemodialyzovaných pacientů.

Podle francouzských doporučení lze jako prevenci u pacientů se zvýšeným rizikem závažných komplikací CLABSI použít antibakteriální zámkovou terapii (nejlépe taurolidin). Účinnost zámku taurolidin-citrátového roztoku u dospělých pacientů se solidními nádory, kteří dostávají protinádorovou léčbu prostřednictvím zcela implantovatelného CVC, je však ve skutečnosti neznámá a zbývá ji posoudit.

PRVNÍ CÍL

- Porovnat účinnost lock taurolidin-citrátového roztoku se standardním fyziologickým roztokem pro primární prevenci CLABSI u dospělých pacientů léčených IV protinádorovou terapií pro solidní nádor.

SEKUNDÁRNÍ CÍLE

• Porovnat dopad CLABSI ve 2 skupinách, pokud jde o dny hospitalizace, zpoždění IV protinádorové léčby, náklady na odstranění CVC a vedení CLABSI
• Vyhodnotit nežádoucí účinky roztoku taurolidin-citrátu u dospělých pacientů, kteří dostávají IV protinádorovou léčbu solidního nádoru PRIMÁRNÍ CÍL: Míra výskytu CLABSI na 1000 katétrových dnů

SEKUNDÁRNÍ KONCOVÉ BODY

• Dny hospitalizace související s CLABSI
• Protinádorová léčba Odložení související s CLABSI
• Úplné odstranění CVC pro CLABSI
• Náklady spojené s vedením CLABSI z pohledu zdravotního pojištění
• Hodnocení nežádoucích účinků spojených s roztokem taurolidin-citrátu

METODOLOGIE

• Jednocentrová prospektivní, randomizovaná, otevřená, kontrolovaná klinická studie fáze IV
• randomizace 1:1

Stratifikace:

• Metastatické vs (neo) adjuvans
• Věk ≤ 70 let vs. > 70 let

POSTUPY Během standardní klinické návštěvy pro IV podání protinádorové léčby zkoušející informuje pacienta o postupech studie a zkontroluje kritéria způsobilosti. Na začátku další léčby si vyzvedne informovaný souhlas a provede randomizaci. Pacient je poté zařazen do ramene TauroLock™ nebo fyziologického roztoku.

Na začátku každého kurzu sestra odstraní zámek TauroLock™ a/nebo provede propláchnutí CVC. Na konci každého cyklu znovu vypláchne CVC a nakape roztok TauroLock™ pacientům do paže TauroLock™. Pacienti budou sledováni pro každou léčbu podle stejného rytmu jejich programu protinádorové léčby až do konce studie: ukončení IV protinádorové léčby, odstranění CVC z mechanických důvodů nebo CLABSI.

Následná návštěva bude provedena 7-30 dní po ukončení studie.

POČET PACIENTŮ Na základě údajů ze sledování nozokomiálních infekcí na našem pracovišti se předpokládá výskyt CLABSI v kontrolní skupině asi 3 na 1000 katétrových dnů.

Za předpokladu, že použití TauroLock™ sníží tuto míru alespoň o tři (očekává se 1 na 1000 v léčené skupině), což je v souladu s literárními údaji, musí být v každé skupině dodrženo 9785 dní (riziko α a β při 5 % a 10 %, v tomto pořadí).

Vezmeme-li v úvahu průměrnou dobu sledování 4 měsíce, potřebujeme pro 81 pacientů nalít jakoukoli léčebnou skupinu, 162 pacientů pro 2 skupiny.

ZKUŠEBNÍ ČAS

Délka období zařazení:

- 6 měsíců

Délka účasti pro každého pacienta:

- Délka IV protinádorové léčby + 1 měsíc sledování

STATISTICKÁ ANALÝZA Ověření homogenity skupin pro hlavní matoucí faktory: výkonnostní stav WHO, indikace k protinádorové léčbě (metastatický vs (neo)adjuvantní karcinom), věk, délka sledování, typ protinádorové léčby ( týdně, každých 15 nebo 21 dní) a typ hospitalizace (plná vs. denní nemocnice). Pokud nejsou splněny podmínky normality, kvalitativní proměnné budou mezi těmito 2 skupinami porovnány pomocí Chí-kvadrát testu nebo Fisherova exaktního testu. Kvantitativní proměnné se porovnávají Studentovým t testem nebo neparametrickým Wilcoxonovým testem, pokud nejsou splněny podmínky normality.

Primární cílový bod: výskyt CLABSI bude porovnán mezi skupinami pomocí logistického regresního testu s úpravou pro stratifikaci a matoucí faktory, je-li to nutné.

Sekundární koncové body: kvalitativní kritéria budou porovnána mezi 2 skupinami pomocí Chí-kvadrát testu nebo Fisherova exaktního testu, pokud nejsou splněny podmínky normality. Kvantitativní kritéria budou porovnána Studentovým t testem nebo neparametrickým Wilcoxonovým testem, pokud nejsou splněny podmínky normality.

Riziko α je stanoveno na 5 %.

OČEKÁVANÉ PŘÍNOSY Očekávanými přínosy je přímé snížení CLABSI u dospělých pacientů s rakovinou, kteří dostávají IV protinádorovou léčbu prostřednictvím CVC, což vede k přímému snížení morbidity a mortality. Kromě toho by lepší kontrola CLABSI měla umožnit úsporu nákladů. Přehled literatury provedený Centrem pro kontrolu a prevenci nemocí (Atlanta, USA) odhaduje náklady na CLABSI mezi 29 156 a 7 288 USD. Podobně zpráva Institutu pro výzkum a dokumentaci ve zdravotnické ekonomice (IRDES), založená na údajích PMSI (Program medikalizace informačních systémů), odhaduje, že CLABSI znamená dodatečné náklady ve výši 10 950 EUR (+ / - 1 690) a prodloužení hospitalizace o 14,7 dne (+ / - 1,84). A konečně, snížení CLABSI by mělo celkově vést k menšímu používání antibiotik a následně ke snížení pravděpodobnosti selekce rezistentních organismů.

PLÁN ZAJIŠTĚNÍ KVALITY Údaje budou zaznamenány v papírové formě kazuistiky ze zdravotní dokumentace.

Přesnost a úplnost údajů bude sledovat koordinátor studie:

• 100% informativní souhlas, kritéria způsobilosti a bezpečnostní údaje
• 20 % dat zaznamenaných v CRF (formulář případové zprávy) Data budou registrována v Microsoft Office ACCESS 2003 Base. Je to studie s jedním centrem, takže neexistují žádné speciální postupy pro operace s registrem a analytické činnosti. Bezpečnostní údaje, jako je hlášení nežádoucích účinků, budou zaslány faxem s The CRPV (centre régional de pharmacovogilance de Nancy).

Bezpečnost přenosu dat je zajištěna francouzskou "Méthodologie de Référence MR001" (Comission Nationale Informatique et Liberté).