Badanie ATAPAC (Aktywność TauroLock u dorosłych pacjentów z rakiem) (ATAPAC)

Zakażenie krwi związane z centralnym cewnikiem żylnym (CVC) (CLABSI) stanowi poważny i uporczywy problem zdrowotny u pacjentów z rakiem z wszczepialnym CVC otrzymujących dożylną (IV) terapię przeciwnowotworową. CLABSI obejmuje bakteriemię związaną z CVC i ujemne miejscowe lub uogólnione zakażenia krwi. CLABSI znacznie zwiększa chorobowość i koszty szpitalne. Mogą również prowadzić do przerwania dożylnego leczenia przeciwnowotworowego, ciężkiej sepsy, wstrząsu septycznego lub zgonu. Kolonizacja drobnoustrojów i rozwój biofilmu, które są oporne na antybiotykoterapię, często prowadzą do wymiany CVC. Zapobieganie CLABSI jest kluczowym środkiem poprawy wyników klinicznych, szczególnie u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka. Z tego powodu profilaktyka CLABSI jest narodowym priorytetem programu ochrony zdrowia. Taurolidyna [bis-(1,1-dioksoperhydro-1,2,4-tiadiazynylo-4) metan] jest środkiem przeciwdrobnoustrojowym, który zabija i hamuje rozwój wielu mikroorganizmów in vitro, w tym bakterii wielolekoopornych. Opracowano roztwór zabezpieczający cewnik zawierający 1,35% taurolidyny i 4% cytrynianu. Ze względu na działanie przeciwadhezyjne taurolidyny i właściwości przeciwzakrzepowe cytrynianu, ten roztwór zabezpieczający może zakłócać adhezję bakterii do wewnętrznej powierzchni wszczepialnego CVC, zapobiegając wytwarzaniu biofilmu. To rozwiązanie blokujące wykazało znaczne zmniejszenie tworzenia się biofilmu i kolonizacji bakteryjnej wewnętrznej powierzchni wszczepialnego CVC w kilku badaniach prospektywnych.

W badaniu nowotworów u dzieci otrzymujących dożylne leczenie przeciwnowotworowe zastosowanie roztworu zabezpieczającego cytrynianu taurolidyny spowodowało zmniejszenie Gram-dodatnich CLABSI w porównaniu z grupą kontrolną pacjentów leczonych standardowym roztworem zabezpieczającym heparyny. W innym badaniu z udziałem 71 pacjentów pediatrycznych roztwór cytrynianu taurolidyny zmniejszał CLABSI w porównaniu z heparyną (0,3 w porównaniu z 1,3 zakażenia na 1000 cewnikodni, p: 0,03). Kolonizację drobnoustrojów stwierdzono w 25,4% cewników. Jeśli chodzi o toksyczność, tylko 7 pacjentów z grupy otrzymującej taurolidynę-cytrynian (20%) doświadczyło działań niepożądanych, w większości nudności, wymiotów i nieprawidłowych odczuć smakowych.

Niektóre badania kliniczne wykazały również skuteczność cytrynianu taurolidyny pod względem redukcji CLABSI u pacjentów stosujących całkowite żywienie pozajelitowe w domu oraz u pacjentów poddawanych hemodializie.

Zgodnie z francuskimi wytycznymi blokada bakteryjna (najlepiej taurolidyna) może być stosowana profilaktycznie u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem poważnych powikłań CLABSI. Jednak skuteczność roztworu blokującego taurolidyna-cytrynian u dorosłych pacjentów z guzami litymi otrzymujących leczenie przeciwnowotworowe za pomocą całkowicie wszczepialnego CVC jest w rzeczywistości nieznana i pozostaje do oceny.

PODSTAWOWY CEL

- Porównanie skuteczności roztworu blokującego taurolidyny z cytrynianem w porównaniu ze standardowym roztworem soli w prewencji pierwotnej CLABSI u dorosłych pacjentów leczonych dożylną terapią przeciwnowotworową guza litego.

CELE DODATKOWE

• Porównanie wpływu CLABSI w 2 grupach pod względem liczby dni hospitalizacji, opóźnienia dożylnego leczenia przeciwnowotworowego, kosztów usunięcia CVC i leczenia CLABSI
• Ocena działań niepożądanych roztworu lock taurolidyna-cytrynian u dorosłych pacjentów otrzymujących dożylną terapię przeciwnowotworową guza litego.

WTÓRNE PUNKTY KOŃCOWE

• Dni hospitalizacji związanej z CLABSI
• Opóźnienie związane z leczeniem przeciwnowotworowym CLABSI
• Całkowite usunięcie CVC dla CLABSI
• Koszty związane z zarządzaniem CLABSI w perspektywie ubezpieczenia zdrowotnego
• Ocena działań niepożądanych związanych z roztworem cytrynianu taurolidyny

METODOLOGIA

• Jednoośrodkowe, prospektywne, randomizowane, otwarte, kontrolowane badanie kliniczne fazy IV
• Randomizacja 1:1

Stratyfikacja:

• Metastatyczny vs (neo)adiuwant
• Wiek ≤ 70 lat vs > 70 lat

PROCEDURY Podczas standardowej wizyty klinicznej w celu podania dożylnego leczenia przeciwnowotworowego badacz informuje pacjenta o procedurach badania i sprawdza kryteria kwalifikacyjne. Na początku kolejnego leczenia zbiera swoją świadomą zgodę i przeprowadza randomizację. Pacjent jest następnie umieszczany w ramieniu TauroLock ™ lub soli fizjologicznej.

Na początku każdego kursu pielęgniarka zdejmuje blokadę TauroLock™ i/lub dokonuje płukania CVC. Na koniec każdego kursu ponownie przepłukuje CVC i wkrapla roztwór TauroLock ™ dla pacjentów w ramię TauroLock ™. Pacjenci będą obserwowani dla każdego leczenia, zgodnie z tym samym rytmem ich programu leczenia przeciwnowotworowego, aż do końca badania: koniec dożylnego leczenia przeciwnowotworowego, usunięcie CVC z przyczyn mechanicznych lub CLABSI.

Wizyta kontrolna odbędzie się 7-30 dni po zakończeniu badania.

LICZBA PACJENTÓW Na podstawie danych z monitoringu zakażeń szpitalnych w naszej placówce szacuje się, że częstość występowania CLABSI w grupie kontrolnej wynosi około 3 na 1000 cewnikodni.

Zakładając, że zastosowanie TauroLock™ zmniejszy ten wskaźnik co najmniej o trzy (oczekiwany wskaźnik 1 na 1000 w grupie leczonej), co jest zgodne z danymi literaturowymi, w każdej grupie należy obserwować 9785 dni (ryzyko α i β na poziomie 5% i odpowiednio 10%).

Biorąc pod uwagę średni okres obserwacji wynoszący 4 miesiące, potrzebujemy 81 pacjentów w dowolnej grupie terapeutycznej, 162 pacjentów w 2 grupach.

CZAS PRÓBY

Czas trwania okresu włączenia:

- 6 miesięcy

Czas trwania uczestnictwa dla każdego pacjenta:

- Czas trwania dożylnego leczenia przeciwnowotworowego + 1 miesiąc obserwacji

ANALIZA STATYSTYCZNA Weryfikacja jednorodności grup pod kątem głównych czynników zakłócających: stan sprawności wg WHO, wskazanie do leczenia przeciwnowotworowego (rak z przerzutami vs rak (neo)adjuwantowy), wiek, czas trwania obserwacji, rodzaj leczenia przeciwnowotworowego ( tygodniowo, co 15 lub 21 dni) oraz rodzaj hospitalizacji (pełna vs dzienna). Zmienne jakościowe zostaną porównane między dwiema grupami za pomocą testu chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera, jeśli warunki normalności nie zostaną spełnione. Zmienne ilościowe porównuje się za pomocą testu t-Studenta lub nieparametrycznego testu Wilcoxona, jeśli nie są spełnione warunki normalności.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: częstość występowania CLABSI zostanie porównana między grupami za pomocą logistycznego testu regresji z uwzględnieniem stratyfikacji i czynników zakłócających, jeśli to konieczne.

Drugorzędowe punkty końcowe: kryteria jakościowe zostaną porównane między dwiema grupami za pomocą testu chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera, jeśli nie zostaną spełnione warunki normalności. Kryteria ilościowe zostaną porównane testem t-Studenta lub nieparametrycznym testem Wilcoxona, jeśli nie są spełnione warunki normalności.

Ryzyko α ustalono na 5%.

OCZEKIWANE KORZYŚCI Oczekiwane korzyści to bezpośrednie zmniejszenie CLABSI u dorosłych pacjentów z rakiem otrzymujących dożylne leczenie przeciwnowotworowe poprzez CVC, co prowadzi do bezpośredniego zmniejszenia chorobowości i śmiertelności. Ponadto lepsza kontrola CLABSI powinna pozwolić na oszczędności. W przeglądzie literatury przeprowadzonym przez Centers for Disease Control and Prevention (Atlanta, USA) oszacowano, że koszt CLABSI wynosi od 29 156 do 7288 USD. Podobnie raport Instytutu Badań i Dokumentacji Ekonomiki Zdrowia (IRDES), oparty na danych PMSI (Program medykalizacji systemów informacyjnych), oszacował, że CLABSI wiązało się z dodatkowymi kosztami w wysokości 10 950 EUR (+/- 1690) oraz wydłużenie hospitalizacji o 14,7 dnia (+/- 1,84). Wreszcie, zmniejszenie CLABSI powinno ogólnie doprowadzić do zmniejszenia zużycia antybiotyków, aw konsekwencji do zmniejszenia prawdopodobieństwa wyselekcjonowania opornych organizmów.

PLAN ZAPEWNIENIA JAKOŚCI Dane zostaną zapisane w formie papierowego raportu przypadku z dokumentacji medycznej.

Nad poprawnością i kompletnością danych czuwać będzie koordynator badania:

• 100% świadoma zgoda, kryteria kwalifikacyjne i dane dotyczące bezpieczeństwa
• 20% dane rejestrowane w CRF (formularz opisu przypadku) Dane będą rejestrowane w Microsoft Office ACCESS 2003 Base. Jest to jednoośrodkowe badanie, więc nie ma specjalnych procedur dotyczących operacji rejestru i czynności analitycznych. Dane dotyczące bezpieczeństwa, takie jak zgłaszanie zdarzeń niepożądanych, zostaną przesłane faksem do The CRPV (centre régional de pharmacovogilance de Nancy).

Bezpieczeństwo przesyłania danych zapewnia francuska „Méthodologie de Référence MR001” (Comission Nationale Informatique et Liberté).