Estudo ATAPAC (Atividade TauroLock em Pacientes Adultos com Câncer) (ATAPAC)

A infecção da corrente sanguínea associada ao cateter venoso central (CVC) (CLABSI) representa um problema de saúde grave e persistente em pacientes com câncer com CVC implantável recebendo terapia antitumoral intravenosa (IV). As CLABSI incluem a bacteremia associada ao CVC e as infecções locais ou generalizadas negativas da corrente sanguínea. CLABSI aumentam significativamente a morbidade e os custos hospitalares. Eles também podem levar à descontinuação do tratamento antitumoral IV, sepse grave, choque séptico ou morte. A colonização microbiana e o desenvolvimento de biofilmes, que são resistentes à antibioticoterapia, muitas vezes levam à substituição do CVC. A prevenção de CLABSI é uma medida fundamental para melhorar os resultados clínicos, particularmente em pacientes de alto risco. Por esta razão, a prevenção de CLABSI é uma prioridade nacional do programa de saúde. A taurolidina [bis-(1,1-dioxoperhidro-1,2,4-tiadiazinil-4) metano] é um agente antimicrobiano que mata e inibe uma ampla gama de microrganismos in vitro, incluindo bactérias multirresistentes. Foi desenvolvida uma solução de bloqueio de cateter contendo 1,35% de taurolidina e 4% de citrato. Devido à atividade antiaderente da taurolidina e às propriedades antitrombóticas do citrato, esta solução de bloqueio pode interromper a adesão bacteriana à superfície interna do CVC implantável, impedindo a produção de biofilme. Esta solução de bloqueio mostrou uma redução substancial na formação de biofilme e colonização bacteriana da superfície interna do CVC implantável em vários ensaios prospectivos.

Em um estudo de câncer pediátrico recebendo tratamento antitumoral IV, o uso de uma solução de bloqueio de citrato de taurolidina resultou em uma redução de CLABSI Gram-positivo em comparação com um grupo controle de pacientes tratados com uma solução de bloqueio de heparina padrão. Em outro estudo com 71 pacientes pediátricos, a solução de taurolidina-citrato reduziu CLABSI em comparação com heparina (0,3 vs 1,3 infecções por 1.000 cateteres-dia, p: 0,03). A colonização microbiana foi encontrada em 25,4% dos cateteres. Em relação à toxicidade, apenas 7 pacientes do grupo taurolidina-citrato (20%) apresentaram efeitos colaterais, sendo a maioria náuseas, vômitos e alteração do paladar.

Alguns ensaios clínicos também demonstraram a eficácia do citrato de taurolidina em termos de redução de CLABSI em pacientes em nutrição parenteral total domiciliar e em pacientes em hemodiálise.

De acordo com as diretrizes francesas, uma terapia de bloqueio antibacteriano (preferencialmente taurolidina) pode ser usada como prevenção em pacientes com risco aumentado de complicações graves de CLABSI. No entanto, a eficácia da solução bloqueada de taurolidina-citrato para pacientes adultos com tumores sólidos recebendo tratamento antitumoral por meio de um CVC totalmente implantável é desconhecida e ainda precisa ser avaliada.

OBJETIVO PRIMÁRIO

- Comparar a eficácia de uma solução bloqueada de taurolidina-citrato versus solução salina padrão para prevenção primária de CLABSI em pacientes adultos tratados com terapia antitumoral IV para um tumor sólido.

OBJETIVOS SECUNDÁRIOS

• Comparar o impacto de CLABSI nos 2 grupos em termos de dias de hospitalização, atraso do tratamento antitumoral IV, custos de remoção de CVC e gerenciamento de CLABSI
• Avaliar os efeitos adversos da solução de bloqueio de taurolidina-citrato em pacientes adultos recebendo uma terapia antitumoral IV para tumor sólido PONTO FINAL PRIMÁRIO: Taxas de incidência de CLABSI por 1.000 cateteres-dia

ENDPOINTS SECUNDÁRIOS

• Dias de hospitalização relacionada a CLABSI
• Atraso relacionado ao tratamento antitumoral CLABSI
• Remoção total de CVC para CLABSI
• Custos associados à gestão do CLABSI na perspetiva dos seguros de saúde
• Avaliação dos efeitos adversos relacionados à solução de taurolidina-citrato

METODOLOGIA

• Estudo de fase IV prospectivo, randomizado, aberto, controlado, de centro único
• randomização 1:1

Estratificação:

• Metastático vs (neo) adjuvante
• Idade ≤ 70 anos vs > 70 anos

PROCEDIMENTOS Durante uma visita clínica padrão para administração de tratamento antitumoral IV, o investigador informa o paciente sobre os procedimentos do estudo e verifica os critérios de elegibilidade. No início da próxima cura, ele coleta seu consentimento informado e realiza a randomização. O paciente é então incluído no braço TauroLock™ ou solução salina.

No início de cada curso, um enfermeiro remove a trava TauroLock™ e/ou faz o enxágue do CVC. Ao final de cada curso, ela enxágua novamente o CVC e instila a solução TauroLock ™ para pacientes no braço TauroLock ™. Os pacientes serão acompanhados para cada tratamento, de acordo com o mesmo ritmo de seu programa de tratamento antitumoral até o final do estudo: o fim do tratamento antitumoral IV, a remoção do CVC por motivos mecânicos ou uma CLABSI.

Uma visita de acompanhamento será realizada 7 a 30 dias após o término do estudo.

NÚMERO DE PACIENTES Com base nos dados de vigilância de infecções nosocomiais em nossa instituição, espera-se que a incidência de CLABSI no grupo controle seja de cerca de 3 por 1.000 cateteres-dia.

Assumindo que o uso de TauroLock ™ reduzirá pelo menos essa taxa em três (taxa esperada de 1 por 1.000 no grupo tratado), o que é consistente com os dados da literatura, 9.785 dias devem ser seguidos em cada grupo (risco α e β a 5% e 10%, respectivamente).

Considerando um seguimento médio de 4 meses, precisamos de 81 pacientes para qualquer grupo de tratamento, 162 pacientes para os 2 grupos.

TEMPO DE TESTE

Duração do período de inclusão:

- 6 meses

Duração da participação para cada paciente:

- Duração do tratamento antitumoral IV + 1 mês de acompanhamento

ANÁLISE ESTATÍSTICA Verificação da homogeneidade dos grupos para os principais fatores de confusão: performance status da OMS, indicação de tratamento antitumoral (câncer metastático vs (neo)-adjuvante), idade, tempo de seguimento, tipo de tratamento antitumoral ( semanalmente, a cada 15 ou 21 dias) e tipo de internação (completa x day-hospital). As variáveis ​​qualitativas serão comparadas entre os 2 grupos pelo teste qui-quadrado ou teste exato de Fisher, caso as condições de normalidade não sejam atendidas. As variáveis ​​quantitativas são comparadas pelo teste t de Student ou teste não paramétrico de Wilcoxon se as condições de normalidade não forem atendidas.

Desfecho primário: a incidência de CLABSI será comparada entre os grupos por um teste de regressão logística com ajuste para estratificação e fatores de confusão, se necessário.

Desfechos secundários: os critérios qualitativos serão comparados entre os 2 grupos pelo teste qui-quadrado ou teste exato de Fisher se as condições de normalidade não forem atendidas. Os critérios quantitativos serão comparados pelo teste t de Student ou teste não paramétrico de Wilcoxon caso não sejam atendidas as condições de normalidade.

O risco α é fixado em 5%.

BENEFÍCIOS ESPERADOS Os benefícios esperados são uma redução direta de CLABSI para pacientes adultos com câncer recebendo tratamento antitumoral IV por meio de um CVC, levando a uma redução direta da morbidade e mortalidade. Além disso, um melhor controle de CLABSI deve permitir uma economia de custos. Uma revisão da literatura pelos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (Atlanta, EUA) estimou entre $ 29.156 e 7.288 o custo de CLABSI. Da mesma forma, um relatório do Instituto de Investigação e Documentação em Economia da Saúde (IRDES), com base nos dados do PMSI (Programa de medicalização dos sistemas de informação), estimou que o CLABSI acarretou um custo adicional de € 10.950 (+/- 1690) e um prolongamento do internamento de 14,7 dias (+/- 1,84). Finalmente, uma redução do CLABSI deve levar globalmente a uma menor utilização de antibióticos e, consequentemente, a uma menor probabilidade de seleção de organismos resistentes.

PLANO DE GARANTIA DE QUALIDADE Os dados serão registrados em um formulário de relatório de caso em papel a partir de registros médicos.

A precisão e integridade dos dados serão monitoradas por um coordenador do estudo:

• Consentimento informado 100%, critérios de elegibilidade e dados de segurança
• 20% dos dados registrados no CRF (formulário de relato de caso) Os dados serão registrados no Microsoft Office ACCESS 2003 Base. É um estudo de centro único, portanto não há procedimentos especiais para lidar com operações de registro e atividades de análise. Os dados de segurança, como a notificação de eventos adversos, serão enviados por fax para o CRPV (Centro Regional de Farmacovigilância de Nancy).

A segurança da transferência de dados é assegurada pelo francês "Méthodologie de Référence MR001" (Comission Nationale Informatique et Liberté).