Immodulation synergique des lymphocytes B dans le LES (SYNBIoSe)

Introduction Le lupus érythémateux disséminé (LES) affecte principalement les jeunes femmes en âge de procréer (20 à 40 ans) et l'inflammation peut survenir dans pratiquement tous les organes, y compris les reins, les poumons, le cœur ou le cerveau. L'évolution de la maladie chez les patients atteints de LED est généralement caractérisée par des poussées fréquentes, nécessitant un traitement immunosuppresseur. Les modalités de traitement actuelles fondées sur des données probantes pour le LES consistent en un traitement immunosuppresseur avec des corticostéroïdes à forte dose, du cyclophosphamide ou de l'acide mycophénolique mycophénolique, qui ciblent de manière non spécifique le système immunitaire pour réduire l'inflammation. Les effets secondaires de ces stratégies de traitement sont des infections (opportunistes) à court terme et un risque de malignité et de maladie cardiovasculaire à long terme. Le traitement des patients atteints de LES avec des produits biologiques est une alternative attrayante car les produits biologiques ciblent spécifiquement le système immunitaire en bloquant les cytokines ou en appauvrissant une population cellulaire spécifique, réduisant ainsi le risque d'infections ou de tumeurs malignes par rapport aux immunosuppresseurs conventionnels. De plus, les rares options de traitement soulignent la nécessité d'exploiter de nouvelles possibilités thérapeutiques pour les patients atteints de LED qui connaissent fréquemment une poussée de la maladie. Ces considérations ont conduit à la présente étude impliquant une étude de preuve de concept chez des patients atteints de LED réfractaire pour évaluer les conséquences immunologiques d'un traitement combiné avec le rituximab (anti-CD20) et le belimumab (anti-BAFF).

Objectif de l'étude:

Une étude de preuve de concept chez des patients atteints de LED réfractaire pour évaluer les conséquences immunologiques d'un traitement combiné avec le rituximab (anti-CD20) et le belimumab (anti-BAFF) pour obtenir une déplétion à long terme des lymphocytes B. Le suivi immunologique et clinique des patients atteints de LED réfractaire sera surveillé et la sécurité et la faisabilité de ce traitement combiné seront évaluées.

Étudier le design:

Il s'agit d'une étude de preuve de concept monocentrique, non randomisée, de phase 2A visant à évaluer les effets d'un traitement combiné avec le rituximab et le belimumab. Cette thérapie combinée est conçue pour induire une déplétion à long terme des lymphocytes B afin d'obtenir une réduction significative des complexes immuns médiés par les auto-anticorps. En plus du traitement standard, les patients atteints de LED recevront 2 perfusions de rituximab 1000 mg aux jours 0 et 14 (semaine 2) et de belimumab aux jours 28 (semaine 4), 42 (semaine 6) et 56 (semaine 8), puis tous les 28 jours. Le critère d'évaluation principal est à 24 semaines, après quoi un suivi prolongé aura lieu, pour les sujets poursuivant le belimumab, jusqu'à 104 semaines après le début du traitement.

Le rituximab et le belimumab seront administrés par voie intraveineuse conformément aux instructions du fabricant. Les paramètres cliniques et immunologiques seront évalués toutes les 8 à 12 semaines. Le médicament à l'étude n'est pas en aveugle pour les patients ni les médecins. L'étude vise à inclure 15 patients atteints de LES réfractaires.

Population étudiée :

Patients atteints de lupus érythémateux disséminé, âgés de plus de 18 ans avec une maladie réfractaire telle que spécifiée par les critères d'inclusion (mentionnés ci-dessus)

Intervention:

Les patients Rituximab seront traités par voie intraveineuse avec Rituximab 1000 mg le jour 0 et le jour 14. Avant chaque perfusion de Rituximab, les patients recevront 100 mg d'hydrocortisone par voie intraveineuse avec 1 000 mg d'acétaminophène par voie orale et 2 mg de Tavegil par voie intraveineuse.

Belimumab Les patients seront traités par voie intraveineuse avec Belimumab 10 mg/kg au jour 28, au jour 42 et au jour 56. Par la suite, les patients recevront Belimumab 10mg/kg toutes les 4 semaines. Aucune prémédication n'est administrée

Paramètres d'étude primaires/résultat de l'étude :

Dans cette étude de preuve de concept, l'objectif principal est d'évaluer si un traitement combiné de rituximab et de belimumab conduira à une réduction durable des auto-anticorps pathogènes.

Paramètres d'étude secondaires/résultat de l'étude :

L'objectif secondaire principal est d'évaluer les effets de la déplétion à long terme des lymphocytes B, ce qui impliquera des évaluations de la réponse clinique corrélées aux paramètres immunologiques. À cette fin, les paramètres pertinents de l'étude seront évalués après 4 semaines (court terme), 24 semaines (moyen terme) et 104 semaines (long terme).

La sécurité et la faisabilité du traitement combiné selon les critères de toxicité de l'OMS

La réponse clinique des patients atteints de LED réfractaire à la déplétion à long terme des lymphocytes B par :

• une réduction des scores SLEDAI, pas de nouvelle implication BILAG (British Isles Lupus Assessment Group) A et l'indice de répondeur SLE
• en cas de néphrite lupique : le nombre de répondeurs rénaux partiels et complets
• le nombre de poussées modérées ou graves et de poussées rénales