Immodulazione sinergica delle cellule B nel LES (SYNBIoSe)

Introduzione Il lupus eritematoso sistemico (LES) colpisce prevalentemente donne giovani in età fertile (20-40 anni) e l'infiammazione può verificarsi praticamente in ogni organo, inclusi reni, polmoni, cuore o cervello. Il decorso della malattia nei pazienti con LES è tipicamente caratterizzato da frequenti riacutizzazioni, che richiedono un trattamento immunosoppressivo. Le attuali modalità di trattamento basate sull'evidenza per il LES consistono nel trattamento immunosoppressivo con corticosteroidi ad alte dosi, ciclofosfamide o acido micofenolico micofenolico, che mirano in modo non specifico al sistema immunitario per ridurre l'infiammazione. Gli effetti collaterali di queste strategie terapeutiche sono infezioni (opportunistiche) a breve termine e rischio di malignità e malattie cardiovascolari a lungo termine. Trattare i pazienti con SLE con farmaci biologici è un'alternativa interessante perché i biologici colpiscono specificamente il sistema immunitario bloccando le citochine o esaurendo una specifica popolazione cellulare, riducendo così il rischio di infezioni o tumori maligni rispetto agli immunosoppressori convenzionali. Inoltre, le scarse opzioni terapeutiche sottolineano la necessità di sfruttare nuove possibilità terapeutiche per i pazienti affetti da LES che spesso presentano una riacutizzazione della malattia. Queste considerazioni hanno portato al presente studio che prevede uno studio proof-of-concept in pazienti con LES refrattari per valutare le conseguenze immunologiche di un trattamento combinato con rituximab (anti-CD20) e belimumab (anti-BAFF).

Obiettivo dello studio:

Uno studio proof-of-concept in pazienti affetti da LES refrattario per valutare le conseguenze immunologiche di un trattamento combinato con rituximab (anti-CD20) e belimumab (anti-BAFF) per ottenere la deplezione a lungo termine delle cellule B. Verrà monitorato il monitoraggio immunologico e clinico dei pazienti affetti da LES refrattario e valutata la sicurezza e la fattibilità di questo trattamento combinato.

Disegno dello studio:

Questo è uno studio proof-of-concept di fase 2A a centro singolo, non randomizzato, per valutare gli effetti di un trattamento combinato con rituximab e belimumab. Questa terapia combinata è progettata per indurre l'esaurimento delle cellule B a lungo termine per ottenere una significativa riduzione degli immunocomplessi mediati dagli autoanticorpi. Oltre alla terapia standard, i pazienti con LES riceveranno 2 infusioni di rituximab 1000 mg al giorno 0 e 14 (settimana 2) e belimumab al giorno 28 (settimana 4), 42 (settimana 6) e 56 (settimana 8), quindi ogni 28 giorni. L'endpoint primario è a 24 settimane dopo le quali avrà luogo un follow-up esteso, per i soggetti che continuano belimumab, fino a 104 settimane dopo l'inizio del trattamento.

Rituximab e Belimumab saranno somministrati per via endovenosa secondo le istruzioni del produttore. I parametri clinici e immunologici saranno valutati ogni 8-12 settimane. Il farmaco in studio non è in cieco per i pazienti né per i medici. Lo studio intende includere 15 pazienti affetti da LES refrattari.

Popolazione studiata:

Pazienti con lupus eritematoso sistemico, di età superiore a 18 anni con malattia refrattaria come specificato dai criteri di inclusione (menzionati sopra)

Intervento:

Rituximab I pazienti saranno trattati per via endovenosa con Rituximab 1000 mg il giorno 0 e il giorno 14. Prima di ogni infusione di Rituximab i pazienti riceveranno idrocortisone per via endovenosa 100 mg insieme a paracetamolo per via orale 1000 mg e Tavegil per via endovenosa 2 mg.

Belimumab I pazienti saranno trattati per via endovenosa con Belimumab 10 mg/kg il giorno 28, il giorno 42 e il giorno 56. Successivamente, i pazienti riceveranno Belimumab 10 mg/kg ogni 4 settimane. Non viene somministrata premedicazione

Parametri dello studio primario/risultato dello studio:

In questo studio proof-of-concept l'obiettivo primario è valutare se un trattamento combinato di rituximab e belimumab porterà a una riduzione prolungata degli autoanticorpi patogeni.

Parametri dello studio secondario/esito dello studio:

Il principale obiettivo secondario è quello di valutare gli effetti della deplezione a lungo termine delle cellule B che comporterà valutazioni della risposta clinica correlata con parametri immunologici. A tal fine, i parametri dello studio rilevanti saranno valutati dopo 4 settimane (breve termine), 24 settimane (termine intermedio) e 104 settimane (lungo termine).

La sicurezza e la fattibilità del trattamento combinato secondo i criteri di tossicità dell'OMS

La risposta clinica dei pazienti affetti da LES refrattario alla deplezione a lungo termine delle cellule B da parte di:

• una riduzione dei punteggi SLEDAI, nessun nuovo BILAG (British Isles Lupus Assessment Group) Un coinvolgimento e l'indice SLE responder
• in caso di nefrite lupica: il numero di responder renali parziali e completi
• il numero di riacutizzazioni moderate o gravi e di riacutizzazioni renali