Étude rétrospective dans le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) avec récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) (EGFR-RETRO)

Arrière-plan :

• Le cancer du poumon représente la première cause de décès par cancer en France. Des avancées significatives ont été réalisées ces dernières années sur la connaissance de l'oncogenèse du NSCLC en particulier la découverte de drivers oncogènes spécifiques jouant un rôle majeur dans l'addiction oncogène responsable de la survenue du NSCLC. Des mutations activatrices du gène codant pour le récepteur tyrosine kinase EGFR sont apparues dans un sous-groupe de patients atteints de NSCLC. En 2010, la recherche des mutations de l'EGFR chez les patients atteints de cancer du poumon a été réalisée chez 16 834 patients et le taux de mutation était de 10,5 %. L'utilisation d'inhibiteurs spécifiques de la tyrosine kinase EGFR chez les patients porteurs de mutations activatrices de l'EGFR a montré un bénéfice clinique significatif avec un taux de réponse supérieur à 70 %, avec une PFS allant de 9 à 13,1 mois et une survie globale médiane de 20 à 30 mois. . Malgré ces très bons résultats, tous les patients développent une résistance à l'EGFR TKI. Cette progression est généralement définie selon les critères RECIST.

Ces critères RECIST ont été établis principalement sur des études menées chez des patients traités par chimiothérapie conventionnelle avec peu ou pas de thérapies ciblées. De plus, le mode d'action des ITK (blocage des voies de signalisation impliquées dans la prolifération cellulaire, l'angiogenèse, l'apoptose, les métastases..) est très différent du mode d'action cytotoxique (action lors de la division cellulaire). Ainsi, l'utilisation de RECIST ne semble pas être le moyen le plus approprié pour évaluer la réponse chez les patients traités par ITK.

Malgré cela, les critères RECIST ont été utilisés pour démontrer la supériorité de l'EGFR TKI par rapport à la chimiothérapie chez les patients porteurs de mutations activatrices de l'EGFR en première ligne.

En 2010, le Pr Jackman a proposé une définition clinique de la résistance acquise à l'EGFR TKI :

1. Traitement avec un seul agent EGFR TKI,
2. Présence d'une mutation activatrice de l'EGFR, bénéfice clinique du traitement par un ITK de l'EGFR
3. Progression systémique de la maladie selon les critères RECIST ou OMS pendant un traitement continu par EGFR TKI au cours des 30 derniers jours TKI
4. Aucun traitement systémique intermédiaire entre l'arrêt de l'EGFR TKI et le début d'un nouveau traitement.

Tony Mok, dans l'éditorial qui l'accompagne, a fait quelques critiques à cette définition. Il a fait valoir qu'il n'était pas rare de trouver de nouveaux petits nodules tumoraux à croissance lente après la réponse initiale spectaculaire aux ITK de l'EGFR. Il a déclaré que dans cette situation, les TKI EGFR pourraient être poursuivis avec un bénéfice pour les patients.

Depuis, d'autres situations cliniques ont été décrites, comme l'émergence d'une ou même plusieurs nouvelles métastases localisées dans un seul organe (comme le cerveau ou les os), qui peuvent être contrôlées par un traitement loco-régional. Les auteurs ont constaté que la poursuite des ITK de l'EGFR dans ces cas permettait de contrôler la maladie pendant une durée considérable.

Plus récemment, il a été suggéré que même le traitement loco-régional n'était pas obligatoire pour la poursuite des ITK EGFR.

Le Pr Nishino a étudié rétrospectivement 56 patients présentant des mutations activatrices de l'EGFR et une résistance acquise. 88 % des patients ont poursuivi le traitement par EGFR TKI pendant au moins 2 mois au-delà de la progression de la maladie définie selon les critères RECIST. Le délai médian entre la progression de la maladie RECIST et l'arrêt de l'ITK pour ces patients était de 10,1 mois (intervalle de 2,2 à 64,2 mois) et la survie globale médiane était de 31,8 mois, ce qui est un résultat plutôt bon.

Le Pr Oxnard, dans une étude similaire, a découvert que chez 45 % des 42 patients ayant acquis une résistance à l'EGFR TKI, le traitement systémique alternatif pouvait être retardé de trois mois ou plus. Ces 19 patients avaient plus fréquemment la délétion de l'exon 19 et étaient exempts de symptômes liés au cancer lors de la progression de la maladie RECIST.

Une autre étude japonaise rétrospective récemment publiée a suggéré que l'utilisation continue de l'EGFR-TKI au-delà de la progression de la maladie peut prolonger la survie globale par rapport au passage à la chimiothérapie cytotoxique chez les patients présentant des mutations activatrices de l'EGFR.

Une étude prospective ASIATIQUE de phase II (ASPIRATION) vient de s'achever. Elle a comparé l'utilisation continue de l'erlotinib à l'arrêt de l'erlotinib à la progression selon les critères RECIST. Les patients pouvaient continuer l'erlotinib si la progression était lente (> 6 mois de stabilité), une augmentation minimale asymptomatique et/ou de nouvelles métastases cérébrales contrôlées localement. Les patients passent à un autre traitement systémique s'ils présentent une progression rapide de la maladie, des métastases symptomatiques extra-cérébrales, une détérioration de l'état de performance (EP) ou des complications potentiellement mortelles. Les résultats de cette étude devraient être disponibles en décembre 2014.

But :

Le but de notre étude rétrospective est de décrire dans quelles circonstances l'EGFR TKI est poursuivi malgré la progression selon les critères RECIST usuels chez les patients porteurs de mutations activatrices de l'EGFR et de résistance acquise à l'EGFR TKI. Cette étude concerne des patients ayant débuté un traitement ITK en première ligne du 1er JANVIER 2010 au 1er JUIN 2012. deuxième (de la première progression selon RECIST 1.1 à la deuxième progression : PFS2), OS (à partir du diagnostic OS 1 et de la première progression OS2), statut mutationnel, et nous analyserons plus précisément le mode de progression (site), l'approche thérapeutique à progression de la maladie. Nous définirons deux sous-groupes : ceux pour lesquels l'EGFR TKI a été poursuivi au moins trois mois malgré une progression définie selon les critères RECIST, et ceux pour lesquels un traitement de deuxième intention (chimiothérapie sans EGFR TKI) a été choisi à progression de la maladie. Il sera individualisé le sous-groupe de patients chez qui il a été poursuivi TKI après progression.

Dans ce sous-groupe, il sera recherché une corrélation entre retarder le traitement systémique (deuxième ligne) en poursuivant un TKI EGFR d'au moins 3 mois et différents paramètres :

• Type de mutation EGFR
• Symptômes à la progression de la maladie
• Caractéristique clinique
• Émergence de nouvelles métastases vs taille croissante des cibles connues
• Vitesse de décomposition et progression tumorale (% par mois)
• Délivrance d'un traitement loco-régional en cas de rechute sur un seul site
• La SSP (PFS1 et PFS2) et la SG (OS1) de la première progression dans ce groupe seront comparées à la population générale (population pour laquelle il y a eu TKI stop à la progression) avec des mutations activatrices de l'EGFR.