Retrospektiv undersøgelse af ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) med epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) (EGFR-RETRO)

Baggrund :

• Lungekræft repræsenterer den største dødsårsag af kræft i Frankrig. Der er gjort betydelige fremskridt i de senere år med hensyn til viden om onkogenese af NSCLC, især opdagelsen af ​​specifikke onkogene drivere, der spiller en stor rolle i onkogen afhængighed, der er ansvarlig for forekomsten af ​​NSCLC. Aktiverende mutationer af genet, der koder for receptortyrosinkinasen EGFR, dukkede op i en undergruppe af patienter med NSCLC. I 2010 blev søgningen efter EGFR-mutationer hos patienter med lungekræft udført hos 16.834 patienter, og mutationsraten var 10,5 %. Brugen af ​​specifikke hæmmere af EGFR-tyrosinkinase hos patienter med aktiverende mutationer af EGFR har vist en signifikant klinisk fordel med en responsrate på mere end 70 %, med PFS varierende fra 9 til 13,1 måneder og median samlet overlevelse fra 20 til 30 måneder . På trods af disse meget gode resultater udvikler alle patienter en resistens over for EGFR TKI. Denne progression er normalt defineret i henhold til RECIST-kriterier.

Disse RECIST-kriterier blev primært etableret på undersøgelser udført med patienter behandlet med konventionel kemoterapi med få eller ingen målrettede behandlinger. Derudover er virkningsmåden for TKI (blokerende signalveje involveret i celleproliferation, angiogenese, apoptose, metastase ..) meget forskellig fra den cytotoksiske virkningsmåde (virkning under celledeling). Brugen af ​​RECIST synes således ikke at være den mest hensigtsmæssige måde at evaluere responsen hos patienter behandlet med TKI.

På trods af dette er RECIST-kriterierne blevet brugt til at demonstrere overlegenhed af EGFR TKI sammenlignet med kemoterapi hos patienter med EGFR-aktiverende mutationer i første linje.

I 2010 foreslog Pr Jackman en klinisk definition af erhvervet resistens over for EGFR TKI:

1. Behandling med et enkelt middel EGFR TKI,
2. Tilstedeværelse af EGFR-aktiverende mutation, klinisk fordel ved behandling med en EGFR TKI
3. Systemisk progression af sygdom i henhold til RECIST eller WHO kriterier under kontinuerlig behandling med EGFR TKI inden for de sidste 30 dage TKI
4. Ingen intervenerende systemisk behandling mellem ophør af EGFR TKI og påbegyndelse af ny behandling.

Tony Mok, i den medfølgende leder, fremsatte en vis kritik af denne definition. Han hævdede, at det ikke var ualmindeligt at finde nye små langsomt voksende tumorknuder efter den dramatiske indledende reaktion på EGFR TKI'er. Han udtalte, at i denne situation kunne EGFR TKI'er fortsættes med gavn for patienterne.

Siden da er andre kliniske situationer blevet beskrevet, såsom fremkomsten af ​​en eller endnu flere nye metastaser placeret i et enkelt organ (som hjernen eller knoglerne), som kan kontrolleres af en lokoregional behandling. Forfatterne fandt, at fortsættelsen af ​​EGFR TKI'er i disse tilfælde tillod kontrol af sygdommen i et betydeligt tidsrum.

For nylig er det blevet foreslået, at selv loko-regional behandling ikke var obligatorisk for EGFR TKIs fortsættelse.

Pr Nishino undersøgte retrospektivt 56 patienter med EGFR-aktiverende mutationer og erhvervet resistens. 88 % af patienterne fortsatte med EGFR TKI-behandling i mindst 2 måneder ud over progressiv sygdom defineret i henhold til RECIST-kriterier. Mediantiden fra RECIST progressiv sygdom til ophør af TKI for disse patienter var 10,1 måneder (interval 2,2 til 64,2 måneder), og den gennemsnitlige samlede overlevelse var 31,8 måneder, hvilket er et ret godt resultat.

Pr Oxnard fandt i en lignende undersøgelse, at hos 45 % af 42 patienter med erhvervet resistens over for EGFR TKI kunne alternativ systemisk behandling forsinkes i tre måneder eller mere. Disse 19 patienter havde hyppigere exon 19 deletion og var fri for cancerrelaterede symptomer ved RECIST progressiv sygdom.

Et andet nyligt offentliggjort retrospektivt japansk studie antydede, at kontinuerlig brug af EGFR-TKI ud over progressiv sygdom kan forlænge den samlede overlevelse sammenlignet med skift til cytotoksisk kemoterapi hos patienter med EGFR-aktiverende mutationer.

En prospektiv ASIAN fase II undersøgelse (ASPIRATION) er for nylig blevet afsluttet. Den sammenlignede den kontinuerlige brug af erlotinib med at stoppe erlotinib ved progression i henhold til RECIST-kriterier. Patienterne kunne fortsætte med erlotinib, hvis progressionen var langsom (> 6 måneders stabilitet), asymptomatisk minimal stigning og/eller ny cerebral metastaser kontrolleret lokalt. Patienterne skifter til en anden systemisk behandling, hvis de havde hurtigt fremadskridende sygdom, ekstra symptomatisk metastaser i hjernen, forringelse af præstationsstatus (PS) eller livstruende komplikationer. Resultaterne af denne undersøgelse skulle foreligge i december 2014.

Formål:

Formålet med vores retrospektive undersøgelse er at beskrive, hvilke omstændigheder EGFR TKI fortsættes på trods af progression i henhold til de sædvanlige RECIST-kriterier hos patienter med EGFR-aktiverende mutationer og erhvervet resistens over for EGFR TKI. Denne undersøgelse vedrører patienter, der har påbegyndt en TKI-behandling i første linje fra 1. JANUAR 2010 til 1. JUNI 2012. Vi indsamler deres sociale og demografiske data (alder, køn), første PFS (fra starten af ​​EGFR TKI: PFS 1) og andet (fra første progression ifølge RECIST 1.1 til anden progression : PFS2), OS (fra diagnose OS 1 og fra første progression OS2), mutationsstatus, og vi vil analysere nærmere progressionsmåden (stedet), den terapeutiske tilgang kl. sygdomsprogression. Vi vil definere to undergrupper: dem, for hvem EGFR TKI blev fortsat i mindst tre måneder på trods af progression defineret i henhold til RECIST-kriterier, og dem, for hvem en andenlinjebehandling (kemoterapi uden EGFR TKI) blev valgt ved sygdomsprogression. Det vil blive individualiseret undergruppen af ​​patienter, hvor det blev fortsat TKI efter progression.

I denne undergruppe vil der blive søgt efter en sammenhæng mellem forsinkende systemisk terapi (anden linje) ved at forfølge en EGFR TKI i mindst 3 måneder og forskellige parametre:

• Type EGFR mutation
• Symptomer ved sygdomsprogression
• Klinisk karakteristik
• Fremkomst af nye metastaser vs. stigende størrelse af kendte mål
• Forfaldshastighed og tumorprogression (% pr. måned)
• Levering af loko-regional behandling, når tilbagefald opstår på et enkelt sted
• PFS (PFS1 og PFS2) og OS (OS1) fra den første progression i denne gruppe vil blive sammenlignet med den generelle population (population for hvilken der var TKI-stop til progressionen) med EGFR-aktiverende mutationer.