表皮生长因子受体 (EGFR) 非小细胞肺癌 (NSCLC) 的回顾性研究 (EGFR-RETRO)

背景 ：

• 肺癌是法国癌症死亡的主要原因。 近年来，关于 NSCLC 肿瘤发生的知识取得了重大进展，特别是发现了在导致 NSCLC 发生的致癌成瘾中发挥主要作用的特定致癌驱动因素。 编码受体酪氨酸激酶 EGFR 的基因的激活突变出现在 NSCLC 患者亚组中。 2010年在16834例肺癌患者中进行了EGFR突变搜索，突变率为10.5%。 在 EGFR 激活突变的患者中使用 EGFR 酪氨酸激酶特异性抑制剂已显示出显着的临床益处，反应率超过 70%，PFS 范围为 9 至 13.1 个月，中位总生存期为 20 至 30 个月. 尽管取得了这些非常好的结果，但所有患者都对 EGFR TKI 产生了耐药性。 这种进展通常根据 RECIST 标准定义。

这些 RECIST 标准主要建立在对接受很少或没有靶向治疗的常规化疗的患者中进行的研究中。 此外，TKI 的作用方式（阻断涉及细胞增殖、血管生成、细胞凋亡、转移的信号通路......）与细胞毒作用方式（细胞分裂过程中的作用）有很大不同。 因此，使用 RECIST 似乎不是评估 TKI 治疗患者反应的最合适方法。

尽管如此，RECIST 标准已被用于证明 EGFR TKI 与化疗相比在一线治疗中具有 EGFR 激活突变的患者的优越性。

2010年，Pr Jackman提出了EGFR TKI获得性耐药的临床定义：

1. 用单一药物 EGFR TKI 治疗，
2. EGFR 激活突变的存在，EGFR TKI 治疗的临床获益
3. 根据 RECIST 或 WHO 标准，在过去 30 天内使用 EGFR TKI 持续治疗时出现全身疾病进展 TKI
4. 在停止 EGFR TKI 和开始新治疗之间没有干预性全身治疗。

托尼·莫克在随附的社论中对这一定义提出了一些批评。 他认为，在对 EGFR TKI 产生显着初始反应后，发现新的生长缓慢的小肿瘤结节并不少见。 他表示，在这种情况下，EGFR TKIs 可以继续使用，对患者有益。

从那以后，其他临床情况也得到了描述，例如在一个单一器官（如大脑或骨骼）中出现一个或什至多个新的转移灶，这可以通过局部区域治疗来控制。 作者发现，在这些病例中继续使用 EGFR TKI 可以在相当长的时间内控制疾病。

最近，有人建议即使是局部区域治疗也不是继续使用 EGFR TKI 的强制性要求。

Pr Nishino 回顾性研究了 56 名具有 EGFR 激活突变和获得性耐药的患者。 88% 的患者在根据 RECIST 标准定义的疾病进展后继续接受 EGFR TKI 治疗至少 2 个月。 这些患者从 RECIST 疾病进展到终止 TKI 的中位时间为 10.1 个月（范围为 2.2 至 64.2 个月），中位总生存期为 31.8 个月，这是一个相当不错的结果。

Pr Oxnard 在一项类似的研究中发现，在对 EGFR TKI 产生获得性耐药的 42 名患者中，有 45% 的患者可以将替代全身治疗推迟三个月或更长时间。 这 19 名患者具有更频繁的外显子 19 缺失，并且在 RECIST 进展性疾病中没有癌症相关症状。

另一项最近发表的回顾性日本研究表明，与 EGFR 激活突变患者改用细胞毒性化疗相比，在疾病进展后继续使用 EGFR-TKI 可能会延长总生存期。

最近完成了一项前瞻性亚洲 II 期研究 (ASPIRATION)。 根据 RECIST 标准，它比较了持续使用厄洛替尼与在进展时停止厄洛替尼的情况。 如果进展缓慢（> 6 个月稳定）、无症状的轻微增加和/或局部控制的新脑转移，患者可以继续厄洛替尼。 如果患者有快速进展的疾病、额外的脑症状转移、性能状态 (PS) 恶化或危及生命的并发症，则他们会转向另一种全身治疗。 该研究的结果应于 2014 年 12 月公布。

目的 ：

我们的回顾性研究的目的是描述在 EGFR 激活突变和 EGFR TKI 获得性耐药的患者中，尽管根据通常的 RECIST 标准出现进展，但 EGFR TKI 仍继续进行的情况。 本研究涉及从 2010 年 1 月 1 日至 2012 年 6 月 1 日开始一线 TKI 治疗的患者。我们将收集他们的社会和人口统计数据（年龄、性别）、首次 PFS（从 EGFR TKI 开始：PFS 1）和第二（根据 RECIST 1.1 从第一次进展到第二次进展：PFS2），OS（从诊断 OS 1 和第一次进展 OS2），突变状态，我们将更仔细地分析进展模式（地点），治疗方法疾病进展。 我们将定义两个亚组：尽管根据 RECIST 标准定义出现进展，但 EGFR TKI 至少持续三个月的亚组，以及在疾病进展时选择二线治疗（不含 EGFR TKI 的化疗）的亚组。 它将对进展后继续接受 TKI 治疗的患者亚组进行个体化。

在这个亚组中，将通过至少 3 个月的 EGFR TKI 研究延迟全身治疗（二线）与各种参数之间的相关性：

• EGFR突变类型
• 疾病进展时的症状
• 临床特征
• 新转移灶的出现与已知靶标体积的增加
• 衰减速度和肿瘤进展（每月百分比）
• 当复发发生在一个部位时进行局部区域治疗
• 该组中首次进展的 PFS（PFS1 和 PFS2）和 OS（OS1）将与具有 EGFR 激活突变的一般人群（TKI 停止进展的人群）进行比较。