Retrospektiv studie i ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) med epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) (EGFR-RETRO)

Bakgrunn :

• Lungekreft representerer den ledende dødsårsaken av kreft i Frankrike. Betydelige fremskritt har blitt gjort de siste årene med kunnskap om onkogenese av NSCLC, spesielt oppdagelsen av spesifikke onkogene drivere som spiller en stor rolle i onkogen avhengighet som er ansvarlig for forekomsten av NSCLC. Aktiverende mutasjoner av genet som koder for reseptoren tyrosinkinase EGFR dukket opp i en undergruppe av pasienter med NSCLC. I 2010 ble søket etter EGFR-mutasjoner hos pasienter med lungekreft utført hos 16 834 pasienter og mutasjonsraten var 10,5 %. Bruk av spesifikke hemmere av EGFR-tyrosinkinase hos pasienter med aktiverende mutasjoner av EGFR har vist en signifikant klinisk fordel med en responsrate på mer enn 70 %, med PFS fra 9 til 13,1 måneder og median total overlevelse fra 20 til 30 måneder . Til tross for disse svært gode resultatene utvikler alle pasienter en resistens mot EGFR TKI. Denne progresjonen er vanligvis definert i henhold til RECIST-kriterier.

Disse RECIST-kriteriene ble først og fremst etablert på studier utført på pasienter behandlet med konvensjonell kjemoterapi med få eller ingen målrettede terapier. I tillegg er virkemåten til TKI (blokkerer signalveier involvert i celleproliferasjon, angiogenese, apoptose, metastase ..) svært forskjellig fra cytotoksisk virkning (virkning under celledeling). Bruken av RECIST ser derfor ikke ut til å være den mest hensiktsmessige måten å evaluere responsen hos pasienter behandlet av TKI.

Til tross for dette har RECIST-kriteriene blitt brukt for å demonstrere overlegenhet av EGFR TKI sammenlignet med kjemoterapi hos pasienter med EGFR-aktiverende mutasjoner i førstelinjeinnstilling.

I 2010 foreslo Pr Jackman en klinisk definisjon av ervervet resistens mot EGFR TKI:

1. Behandling med et enkelt middel EGFR TKI,
2. Tilstedeværelse av EGFR-aktiverende mutasjon, klinisk fordel ved behandling med en EGFR TKI
3. Systemisk progresjon av sykdom i henhold til RECIST- eller WHO-kriterier under kontinuerlig behandling med EGFR TKI i løpet av de siste 30 dagene TKI
4. Ingen intervenerende systemisk behandling mellom seponering av EGFR TKI og oppstart av ny behandling.

Tony Mok, i den medfølgende lederartikkelen, kom med en del kritikk til denne definisjonen. Han hevdet at det ikke var uvanlig å finne nye små saktevoksende tumorknuter etter den dramatiske første responsen på EGFR TKI-er. Han uttalte at i denne situasjonen kunne EGFR TKI-er videreføres med fordel for pasientene.

Siden den gang har andre kliniske situasjoner blitt beskrevet, for eksempel fremveksten av en eller enda flere nye metastaser lokalisert i ett enkelt organ (som hjernen eller bein), som kan kontrolleres av en lokoregional behandling. Forfatterne fant at fortsettelsen av EGFR TKI-er i disse tilfellene tillot kontroll av sykdommen i lang tid.

Nylig har det blitt antydet at selv loko-regional behandling ikke var obligatorisk for EGFR TKIs fortsettelse.

Pr Nishino studerte retrospektivt 56 pasienter med EGFR-aktiverende mutasjoner og ervervet resistens. 88 % av pasientene fortsatte EGFR TKI-behandling i minst 2 måneder utover progressiv sykdom definert i henhold til RECIST-kriterier. Mediantiden fra RECIST progressiv sykdom til seponering av TKI for disse pasientene var 10,1 måneder (spredning 2,2 til 64,2 måneder) og median total overlevelse var 31,8 måneder, som er et ganske godt resultat.

Pr Oxnard fant i en lignende studie at hos 45 % av 42 pasienter med ervervet resistens mot EGFR TKI, kunne alternativ systemisk behandling forsinkes i tre måneder eller mer. Disse 19 pasientene hadde hyppigere ekson 19-delesjon og var fri for kreftrelaterte symptomer ved RECIST progressiv sykdom.

En annen nylig publisert retrospektiv japansk studie antydet at kontinuerlig bruk av EGFR-TKI utover progressiv sykdom kan forlenge total overlevelse sammenlignet med overgang til cytotoksisk kjemoterapi hos pasienter med EGFR-aktiverende mutasjoner.

En prospektiv ASIAN fase II-studie (ASPIRATION) er nylig fullført. Den sammenlignet kontinuerlig bruk av erlotinib med å stoppe erlotinib ved progresjon i henhold til RECIST-kriterier. Pasienter kunne fortsette med erlotinib hvis progresjonen var langsom (> 6 måneders stabilitet), asymptomatisk minimal økning og/eller ny cerebral metastase kontrollert lokalt. Pasientene bytter til en annen systemisk behandling hvis de hadde rask progredierende sykdom, ekstra hjernesymptomatisk metastasering, forverring av ytelsesstatus (PS) eller livstruende komplikasjoner. Resultatene av denne studien skal være tilgjengelig i desember 2014.

Hensikt :

Hensikten med vår retrospektive studie er å beskrive hvilke omstendigheter EGFR TKI fortsetter til tross for progresjon i henhold til de vanlige RECIST-kriteriene hos pasienter med EGFR-aktiverende mutasjoner og ervervet resistens mot EGFR TKI. Denne studien gjelder pasienter som har startet en TKI-behandling i første linje fra 1. JANUAR 2010 til 1. JUNI 2012. Vi samler inn sosiale og demografiske data (alder, kjønn), første PFS (fra starten av EGFR TKI: PFS 1) og andre (fra første progresjon i henhold til RECIST 1.1 til andre progresjon : PFS2), OS (fra diagnose OS 1 og fra første progresjon OS2), mutasjonsstatus, og vi vil analysere nærmere progresjonsmodus (sted), den terapeutiske tilnærmingen kl. sykdomsprogresjon. Vi vil definere to undergrupper: de for hvem EGFR TKI ble videreført i minst tre måneder til tross for progresjon definert i henhold til RECIST-kriterier, og de som en annenlinjebehandling (kjemoterapi uten EGFR TKI) ble valgt for ved sykdomsprogresjon. Det vil bli individualisert undergruppen av pasienter der det ble fortsatt TKI etter progresjon.

I denne undergruppen vil det bli søkt etter en sammenheng mellom utsettelse av systemisk terapi (andre linje) ved å forfølge en EGFR TKI minst 3 måneder og ulike parametere:

• Type EGFR-mutasjon
• Symptomer ved sykdomsprogresjon
• Klinisk karakteristikk
• Fremvekst av nye metastaser vs økende størrelse på kjente mål
• Forfallshastighet og tumorprogresjon (% per måned)
• Levering av lokoregional behandling når tilbakefall oppstår på et enkelt sted
• PFS (PFS1 og PFS2) og OS (OS1) fra den første progresjonen i denne gruppen vil bli sammenlignet med den generelle befolkningen (populasjon som det var TKI-stopp for progresjonen for) med EGFR-aktiverende mutasjoner.