Badanie retrospektywne dotyczące niedrobnokomórkowego raka płuc (NSCLC) z receptorem naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) (EGFR-RETRO)

Tło :

• Rak płuc jest główną przyczyną zgonów z powodu raka we Francji. W ostatnich latach dokonał się znaczący postęp w wiedzy na temat onkogenezy NSCLC, w szczególności w odkryciu specyficznych czynników onkogennych odgrywających główną rolę w uzależnieniu onkogennym odpowiedzialnym za występowanie NSCLC. Mutacje aktywujące genu kodującego receptor kinazy tyrozynowej EGFR pojawiły się w podgrupie chorych na NSCLC. W 2010 roku poszukiwanie mutacji EGFR u chorych na raka płuca przeprowadzono u 16 834 chorych, a odsetek mutacji wyniósł 10,5%. Zastosowanie specyficznych inhibitorów kinazy tyrozynowej EGFR u pacjentów z mutacjami aktywującymi EGFR wykazało istotną korzyść kliniczną z odsetkiem odpowiedzi przekraczającym 70%, z PFS w zakresie od 9 do 13,1 miesiąca i medianą całkowitego przeżycia od 20 do 30 miesięcy . Pomimo tych bardzo dobrych wyników u wszystkich pacjentów rozwija się oporność na TKI EGFR. Ta progresja jest zwykle definiowana zgodnie z kryteriami RECIST.

Te kryteria RECIST zostały ustalone głównie na podstawie badań przeprowadzonych na pacjentach leczonych konwencjonalną chemioterapią z niewielką liczbą terapii celowanych lub bez terapii celowanych. Ponadto sposób działania TKI (blokowanie szlaków sygnałowych zaangażowanych w proliferację komórkową, angiogenezę, apoptozę, przerzuty…) jest bardzo różny od sposobu działania cytotoksycznego (działanie podczas podziału komórki). Zatem zastosowanie RECIST nie wydaje się najwłaściwszym sposobem oceny odpowiedzi u pacjentów leczonych TKI.

Mimo to kryteria RECIST zostały wykorzystane do wykazania wyższości TKI EGFR w porównaniu z chemioterapią u pacjentów z mutacjami aktywującymi EGFR w pierwszej linii leczenia.

W 2010 roku Pr Jackman zaproponował kliniczną definicję nabytej oporności na TKI EGFR:

1. Leczenie pojedynczym środkiem EGFR TKI,
2. Obecność mutacji aktywującej EGFR, korzyść kliniczna z leczenia TKI EGFR
3. Ogólnoustrojowa progresja choroby według kryteriów RECIST lub WHO podczas ciągłego leczenia TKI EGFR w ciągu ostatnich 30 dni TKI
4. Brak interwencyjnej terapii ogólnoustrojowej między zaprzestaniem stosowania TKI EGFR a rozpoczęciem nowej terapii.

Tony Mok w załączonym artykule redakcyjnym skrytykował tę definicję. Argumentował, że po dramatycznej początkowej odpowiedzi na TKI EGFR nie było rzadkością znajdowanie nowych, małych, wolno rosnących guzków nowotworowych. Stwierdził, że w tej sytuacji IKT EGFR można kontynuować z korzyścią dla pacjentów.

Od tego czasu opisano inne sytuacje kliniczne, takie jak pojawienie się jednego lub nawet więcej nowych przerzutów zlokalizowanych w jednym narządzie (takim jak mózg lub kości), które można kontrolować za pomocą leczenia miejscowo-regionalnego. Autorzy stwierdzili, że kontynuacja TKI EGFR w tych przypadkach pozwoliła opanować chorobę przez znaczny okres czasu.

Niedawno zasugerowano, że nawet leczenie miejscowo-regionalne nie było obowiązkowe dla kontynuacji TKI EGFR.

Pr Nishino zbadał retrospektywnie 56 pacjentów z mutacjami aktywującymi EGFR i nabytą opornością. 88% pacjentów kontynuowało leczenie EGFR TKI przez co najmniej 2 miesiące po progresji choroby zdefiniowanej według kryteriów RECIST. Mediana czasu od progresji wg RECIST do przerwania TKI wyniosła u tych pacjentów 10,1 miesiąca (zakres od 2,2 do 64,2 miesiąca), a mediana przeżycia całkowitego 31,8 miesiąca, co jest wynikiem raczej dobrym.

Pr Oxnard w podobnym badaniu stwierdził, że u 45% z 42 pacjentów z nabytą opornością na TKI EGFR alternatywna terapia systemowa mogła zostać opóźniona o trzy miesiące lub dłużej. Tych 19 pacjentów częściej miało delecję egzonu 19 i byli wolni od objawów związanych z rakiem w postępującej chorobie RECIST.

W innym niedawno opublikowanym retrospektywnym badaniu japońskim zasugerowano, że ciągłe stosowanie EGFR-TKI poza postępującą chorobą może wydłużyć całkowity czas przeżycia w porównaniu z przejściem na chemioterapię cytotoksyczną u pacjentów z mutacjami aktywującymi EGFR.

Niedawno zakończono prospektywne badanie fazy II w Azji (ASPIRATION). Porównano ciągłe stosowanie erlotynibu z przerwaniem erlotynibu w przypadku wystąpienia progresji choroby zgodnie z kryteriami RECIST. Pacjenci mogli kontynuować leczenie erlotynibem, jeśli postęp był powolny (stabilność > 6 miesięcy), bezobjawowy minimalny wzrost i/lub nowe przerzuty do mózgu kontrolowane miejscowo. Pacjenci przestawiają się na inne leczenie systemowe, jeśli wystąpiła szybko postępująca choroba, objawowe przerzuty pozamózgowe, pogorszenie stanu sprawności (PS) lub powikłania zagrażające życiu. Wyniki tego badania powinny być dostępne w grudniu 2014 r.

Zamiar :

Celem naszego badania retrospektywnego jest opisanie, w jakich okolicznościach kontynuuje się podawanie TKI EGFR pomimo progresji zgodnie ze zwykłymi kryteriami RECIST u pacjentów z mutacjami aktywującymi EGFR i nabytą opornością na TKI EGFR. Niniejsze badanie dotyczy pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie TKI w pierwszej linii od 1 stycznia 2010 do 1 czerwca 2012. Zbierzemy ich dane społeczno-demograficzne (wiek, płeć), pierwszy PFS (od rozpoczęcia EGFR TKI: PFS 1) oraz drugi (od pierwszej progresji wg RECIST 1.1 do drugiej progresji: PFS2), OS (od rozpoznania OS 1 i od pierwszej progresji OS2), status mutacji, a dokładniej przeanalizujemy sposób progresji (miejsce), podejście terapeutyczne w postęp choroby. Zdefiniujemy dwie podgrupy: tych, u których kontynuowano leczenie EGFR TKI przez co najmniej 3 miesiące pomimo progresji określonej według kryteriów RECIST oraz tych, u których w przypadku progresji choroby wybrano leczenie drugiego rzutu (chemioterapia bez IKT EGFR). Zindywidualizowana zostanie podgrupa pacjentów, u których kontynuowano TKI po wystąpieniu progresji.

W tej podgrupie poszukiwana będzie korelacja między opóźnieniem terapii systemowej (drugiej linii) przez wykonanie TKI EGFR o co najmniej 3 miesiące a różnymi parametrami:

• Rodzaj mutacji EGFR
• Objawy w progresji choroby
• Charakterystyka kliniczna
• Pojawienie się nowych przerzutów a zwiększenie rozmiaru znanych celów
• Szybkość zaniku i progresji guza (% na miesiąc)
• Zapewnienie leczenia miejscowo-regionalnego, gdy nawrót występuje w jednym miejscu
• PFS (PFS1 i PFS2) oraz OS (OS1) z pierwszej progresji w tej grupie zostaną porównane z populacją ogólną (populacja, w której wystąpiło zatrzymanie progresji przez TKI) z mutacjami aktywującymi EGFR.