Estudo Retrospectivo em Câncer de Pulmão de Não Pequenas Células (NSCLC) com Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico (EGFR) (EGFR-RETRO)

Fundo :

• O câncer de pulmão representa a principal causa de morte por câncer na França. Avanços significativos foram feitos nos últimos anos no conhecimento da oncogênese do NSCLC, particularmente na descoberta de drivers oncogênicos específicos que desempenham um papel importante na dependência oncogênica responsável pela ocorrência do NSCLC. Mutações ativadoras do gene que codifica o receptor tirosina quinase EGFR apareceram em um subgrupo de pacientes com NSCLC. Em 2010, a pesquisa de mutações EGFR em pacientes com câncer de pulmão foi realizada em 16.834 pacientes e a taxa de mutação foi de 10,5%. O uso de inibidores específicos da tirosina quinase do EGFR em pacientes com mutações ativadoras do EGFR mostrou um benefício clínico significativo com uma taxa de resposta superior a 70%, com PFS variando de 9 a 13,1 meses e sobrevida global mediana de 20 a 30 meses . Apesar desses resultados muito bons, todos os pacientes desenvolvem resistência ao EGFR TKI. Essa progressão geralmente é definida de acordo com os critérios do RECIST.

Esses critérios RECIST foram estabelecidos principalmente em estudos conduzidos em pacientes tratados com quimioterapia convencional com poucas ou nenhuma terapia direcionada. Além disso, o modo de ação do TKI (bloqueio das vias de sinalização envolvidas na proliferação celular, angiogênese, apoptose, metástase...) é muito diferente do modo de ação citotóxica (ação durante a divisão celular). Assim, o uso do RECIST não parece ser a forma mais adequada para avaliar a resposta em pacientes tratados com TKI.

Apesar disso, os critérios RECIST têm sido usados ​​para demonstrar a superioridade do EGFR TKI em comparação com a quimioterapia em pacientes com mutações ativadoras do EGFR em primeira linha.

Em 2010, Pr Jackman propôs uma definição clínica de resistência adquirida ao EGFR TKI:

1. Tratamento com um único agente EGFR TKI,
2. Presença de mutação ativadora de EGFR, benefício clínico do tratamento com um EGFR TKI
3. Progressão sistêmica da doença de acordo com os critérios RECIST ou WHO durante o tratamento contínuo com EGFR TKI nos últimos 30 dias TKI
4. Nenhuma terapia sistêmica interveniente entre a cessação do EGFR TKI e o início de uma nova terapia.

Tony Mok, no editorial que o acompanha, fez algumas críticas a essa definição. Ele argumentou que não era incomum encontrar novos pequenos nódulos tumorais de crescimento lento após a dramática resposta inicial aos EGFR TKIs. Ele afirmou que, nessa situação, os TKIs EGFR poderiam ser continuados com benefícios para os pacientes.

Desde então, outras situações clínicas foram descritas, como o surgimento de uma ou até mais novas metástases localizadas em um único órgão (como cérebro ou ossos), que podem ser controladas por um tratamento locorregional. Os autores constataram que a continuação de EGFR TKIs nesses casos permitiu o controle da doença por um período de tempo considerável.

Mais recentemente, foi sugerido que mesmo o tratamento locorregional não era obrigatório para a continuação dos TKIs EGFR.

Pr Nishino estudou retrospectivamente 56 pacientes com mutações ativadoras de EGFR e resistência adquirida. 88% dos pacientes continuaram o tratamento com EGFR TKI por pelo menos 2 meses além da doença progressiva definida de acordo com os critérios RECIST. O tempo médio desde a doença progressiva RECIST até o término do TKI para esses pacientes foi de 10,1 meses (intervalo de 2,2 a 64,2 meses) e a sobrevida global média foi de 31,8 meses, o que é um resultado bastante bom.

Pr Oxnard, em um estudo semelhante, descobriu que em 45% dos 42 pacientes com resistência adquirida ao EGFR TKI, a terapia sistêmica alternativa poderia ser adiada por três meses ou mais. Esses 19 pacientes tiveram mais frequentemente a deleção do exon 19 e estavam livres de sintomas relacionados ao câncer na doença progressiva RECIST.

Outro estudo japonês retrospectivo publicado recentemente sugeriu que o uso contínuo de EGFR-TKI além da doença progressiva pode prolongar a sobrevida global em comparação com a mudança para quimioterapia citotóxica em pacientes com mutações ativadoras de EGFR.

Um estudo prospectivo ASIÁTICO fase II (ASPIRAÇÃO) foi recentemente concluído. Ele comparou o uso contínuo de erlotinibe versus a interrupção do erlotinibe na progressão de acordo com os critérios RECIST. Os pacientes poderiam continuar com erlotinibe se a progressão fosse lenta (> 6 meses de estabilidade), aumento mínimo assintomático e/ou nova metástase cerebral controlada localmente. Os pacientes mudam para outro tratamento sistêmico se tiverem doença progressiva rápida, metástase extra cerebral sintomática, deterioração do Status de Desempenho (PS) ou complicações com risco de vida. Os resultados deste estudo devem estar disponíveis em dezembro de 2014.

Propósito :

O objetivo do nosso estudo retrospectivo é descrever em quais circunstâncias o EGFR TKI é continuado apesar da progressão de acordo com os critérios RECIST usuais em pacientes com mutações ativadoras do EGFR e resistência adquirida ao EGFR TKI. Este estudo diz respeito a pacientes que iniciaram tratamento com TKI em primeira linha de 1º de janeiro de 2010 a 1º de junho de 2012. Coletaremos seus dados sociais e demográficos (idade, sexo), primeiro PFS (desde o início do EGFR TKI: PFS 1) e segundo (da primeira progressão de acordo com RECIST 1.1 para a segunda progressão: PFS2), OS (do diagnóstico OS 1 e da primeira progressão OS2), estado mutacional, e analisaremos mais de perto o modo de progressão (local), a abordagem terapêutica em progressão da doença. Definiremos dois subgrupos: aqueles para os quais EGFR TKI foi continuado por pelo menos três meses, apesar da progressão definida de acordo com os critérios RECIST, e aqueles para os quais um tratamento de segunda linha (quimioterapia sem EGFR TKI) foi escolhido na progressão da doença. Será individualizado o subgrupo de pacientes em que foi continuado o TKI após a progressão.

Neste subgrupo, será buscada uma correlação entre o retardo da terapia sistêmica (segunda linha) seguindo um EGFR TKI pelo menos 3 meses e vários parâmetros:

• Tipo de mutação EGFR
• Sintomas na progressão da doença
• característica clínica
• Surgimento de novas metástases versus aumento do tamanho de alvos conhecidos
• Velocidade de decaimento e progressão do tumor (% por mês)
• Entrega de tratamento locorregional quando a recidiva ocorre em um único local
• PFS (PFS1 e PFS2) e OS (OS1) da primeira progressão neste grupo serão comparados com a população geral (população para a qual houve parada de TKI para a progressão) com mutações ativadoras de EGFR.