Studio retrospettivo nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) (EGFR-RETRO)

Sfondo :

• Il cancro del polmone rappresenta la principale causa di morte per cancro in Francia. Negli ultimi anni sono stati compiuti progressi significativi nella conoscenza dell'oncogenesi del NSCLC, in particolare la scoperta di specifici driver oncogeni che svolgono un ruolo importante nella dipendenza da oncogeni responsabili dell'insorgenza del NSCLC. Mutazioni attivanti del gene che codifica per il recettore tirosina chinasi EGFR sono apparse in un sottogruppo di pazienti con NSCLC. Nel 2010, la ricerca delle mutazioni dell'EGFR nei pazienti con carcinoma polmonare è stata eseguita su 16.834 pazienti e il tasso di mutazione è stato del 10,5%. L'uso di specifici inibitori della tirosina chinasi dell'EGFR in pazienti con mutazioni attivanti dell'EGFR ha mostrato un significativo beneficio clinico con un tasso di risposta superiore al 70%, con PFS compresa tra 9 e 13,1 mesi e sopravvivenza globale mediana da 20 a 30 mesi . Nonostante questi ottimi risultati, tutti i pazienti sviluppano una resistenza all'EGFR TKI. Questa progressione è solitamente definita secondo i criteri RECIST.

Questi criteri RECIST sono stati stabiliti principalmente su studi condotti su pazienti trattati con chemioterapia convenzionale con poche o nessuna terapia mirata. Inoltre, la modalità di azione del TKI (blocco delle vie di segnalazione coinvolte nella proliferazione cellulare, angiogenesi, apoptosi, metastasi ..) è molto diversa dalla modalità di azione citotossica (azione durante la divisione cellulare). Pertanto, l'uso di RECIST non sembra essere il modo più appropriato per valutare la risposta nei pazienti trattati con TKI.

Nonostante ciò, i criteri RECIST sono stati utilizzati per dimostrare la superiorità del TKI dell'EGFR rispetto alla chemioterapia nei pazienti con mutazioni attivanti l'EGFR in prima linea.

Nel 2010, Pr Jackman ha proposto una definizione clinica di resistenza acquisita a EGFR TKI:

1. Trattamento con un singolo agente EGFR TKI,
2. Presenza di mutazione attivante dell'EGFR, beneficio clinico dal trattamento con un TKI dell'EGFR
3. Progressione sistemica della malattia secondo i criteri RECIST o OMS durante il trattamento continuo con EGFR TKI negli ultimi 30 giorni TKI
4. Nessuna terapia sistemica intermedia tra la cessazione di EGFR TKI e l'inizio di una nuova terapia.

Tony Mok, nell'editoriale di accompagnamento, ha mosso alcune critiche a questa definizione. Ha sostenuto che non era raro trovare nuovi piccoli noduli tumorali a crescita lenta dopo la drammatica risposta iniziale ai TKI dell'EGFR. Ha affermato che in questa situazione, i TKI dell'EGFR potrebbero essere continuati con benefici per i pazienti.

Da allora sono state descritte altre situazioni cliniche, come l'insorgenza di una o anche più nuove metastasi localizzate in un singolo organo (come il cervello o le ossa), controllabili con un trattamento loco-regionale. Gli autori hanno scoperto che la continuazione dei TKI dell'EGFR in questi casi ha consentito il controllo della malattia per un periodo di tempo considerevole.

Più recentemente, è stato suggerito che anche il trattamento loco-regionale non fosse obbligatorio per la continuazione dei TKI dell'EGFR.

Pr Nishino ha studiato retrospettivamente 56 pazienti con mutazioni attivanti dell'EGFR e resistenza acquisita. L'88% dei pazienti ha continuato il trattamento con EGFR TKI per almeno 2 mesi oltre la progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST. Il tempo mediano dalla progressione della malattia RECIST alla cessazione del TKI per questi pazienti è stato di 10,1 mesi (intervallo da 2,2 a 64,2 mesi) e la sopravvivenza globale mediana è stata di 31,8 mesi, che è un risultato piuttosto buono.

Il professor Oxnard, in uno studio simile, ha scoperto che nel 45% di 42 pazienti con resistenza acquisita all'EGFR TKI, la terapia sistemica alternativa poteva essere ritardata di tre mesi o più. Questi 19 pazienti presentavano più frequentemente la delezione dell'esone 19 ed erano privi di sintomi correlati al cancro alla malattia progressiva RECIST.

Un altro studio giapponese retrospettivo recentemente pubblicato ha suggerito che l'uso continuo di EGFR-TKI oltre la malattia progressiva può prolungare la sopravvivenza globale rispetto al passaggio alla chemioterapia citotossica nei pazienti con mutazioni attivanti l'EGFR.

Uno studio prospettico ASIAN di fase II (ASPIRATION) è stato recentemente completato. Ha confrontato l'uso continuo di erlotinib rispetto all'interruzione di erlotinib alla progressione secondo i criteri RECIST. I pazienti potevano continuare con erlotinib se la progressione era lenta (stabilità > 6 mesi), un aumento minimo asintomatico e/o nuove metastasi cerebrali controllate localmente. I pazienti passano a un altro trattamento sistemico se hanno una malattia in rapida progressione, metastasi extracerebrali sintomatiche, deterioramento del Performance Status (PS) o complicanze pericolose per la vita. I risultati di questo studio dovrebbero essere disponibili nel dicembre 2014.

Scopo :

Lo scopo del nostro studio retrospettivo è descrivere in quali circostanze EGFR TKI è continuato nonostante la progressione secondo i consueti criteri RECIST in pazienti con mutazioni attivanti EGFR e resistenza acquisita a EGFR TKI. Questo studio riguarda pazienti che hanno iniziato un trattamento con TKI in prima linea dal 1° GENNAIO 2010 al 1° GIUGNO 2012. Raccoglieremo i loro dati sociali e demografici (età, sesso), prima PFS (dall'inizio di EGFR TKI: PFS 1) e seconda (da prima progressione secondo RECIST 1.1 a seconda progressione: PFS2), OS (da diagnosi OS 1 e da prima progressione OS2), stato mutazionale, e analizzeremo più da vicino la modalità di progressione (sede), l'approccio terapeutico a progressione della malattia. Definiremo due sottogruppi: quelli per i quali EGFR TKI è stato continuato per almeno tre mesi nonostante la progressione definita secondo i criteri RECIST e quelli per i quali è stato scelto un trattamento di seconda linea (chemioterapia senza EGFR TKI) alla progressione della malattia. Sarà individuato il sottogruppo di pazienti in cui è stato proseguito il TKI dopo la progressione.

In questo sottogruppo si cercherà una correlazione tra ritardare la terapia sistemica (seconda linea) perseguendo un EGFR TKI di almeno 3 mesi e vari parametri:

• Tipo di mutazione dell'EGFR
• Sintomi alla progressione della malattia
• Caratteristica clinica
• Emersione di nuove metastasi rispetto all'aumento delle dimensioni di bersagli noti
• Velocità di decadimento e progressione del tumore (% al mese)
• Erogazione del trattamento loco-regionale quando la recidiva si verifica in un unico sito
• La PFS (PFS1 e PFS2) e l'OS (OS1) dalla prima progressione in questo gruppo saranno confrontate con la popolazione generale (popolazione per la quale c'è stato un TKI stop alla progressione) con mutazioni attivanti l'EGFR.