Nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) retrospektív vizsgálata epidermális növekedési faktor receptorral (EGFR) (EGFR-RETRO)

Háttér :

• A tüdőrák a rák okozta halálozás vezető oka Franciaországban. Az elmúlt években jelentős előrelépés történt az NSCLC onkogenezisének ismeretében, különösen az NSCLC előfordulásáért felelős onkogén addikcióban főszerepet játszó specifikus onkogén tényezők felfedezésében. A receptor tirozin-kináz EGFR-t kódoló gén aktiváló mutációi az NSCLC-s betegek egy alcsoportjában jelentek meg. 2010-ben tüdőrákos betegek EGFR-mutációinak keresését 16 834 betegnél végezték, és a mutációs ráta 10,5% volt. Az EGFR tirozin-kináz specifikus gátlóinak alkalmazása az EGFR aktiváló mutációiban szenvedő betegeknél jelentős klinikai előnyt mutatott, több mint 70%-os válaszaránnyal, a PFS 9-13,1 hónapos, a teljes túlélés mediánja pedig 20-30 hónap. . E nagyon jó eredmények ellenére minden betegben rezisztencia alakul ki az EGFR TKI-vel szemben. Ezt a progressziót általában a RECIST kritériumok szerint határozzák meg.

Ezeket a RECIST-kritériumokat elsősorban a hagyományos kemoterápiával kezelt betegeken végzett vizsgálatok alapján határozták meg, kevés vagy egyáltalán nem célzott terápiával. Ezenkívül a TKI hatásmechanizmusa (a sejtproliferációban, angiogenezisben, apoptózisban, metasztázisban részt vevő jelátviteli utak blokkolása) nagyon eltér a citotoxikus hatás módjától (sejtosztódás közbeni hatás). Így a RECIST alkalmazása nem tűnik a legmegfelelőbb módszernek a TKI-vel kezelt betegek válaszának értékelésére.

Ennek ellenére a RECIST kritériumokat használták az EGFR TKI jobb bizonyítására a kemoterápiához képest olyan betegeknél, akiknél az EGFR-t aktiváló mutációk az első vonalban szenvedtek.

2010-ben Pr Jackman javasolta az EGFR TKI-vel szembeni szerzett rezisztencia klinikai meghatározását:

1. Kezelés egyetlen szerrel EGFR TKI,
2. EGFR-aktiváló mutáció jelenléte, klinikai előny az EGFR TKI-val történő kezelésből
3. A betegség szisztémás progressziója a RECIST vagy a WHO kritériumai szerint folyamatos EGFR TKI kezelés alatt az elmúlt 30 napon belül TKI
4. Nincs beavatkozó szisztémás terápia az EGFR TKI abbahagyása és az új terápia megkezdése között.

Tony Mok a kísérő vezércikkben bírálta ezt a meghatározást. Azzal érvelt, hogy az EGFR TKI-kra adott drámai kezdeti válasz után nem ritka, hogy új, kis, lassan növekvő tumor csomókat találtak. Kijelentette, hogy ebben a helyzetben az EGFR TKI-k folytathatók a betegek javára.

Azóta más klinikai szituációkat is leírtak, mint például egy vagy akár több új áttét megjelenése egyetlen szervben (például az agyban vagy a csontokban), amelyek loko-regionális kezeléssel kontrollálhatók. A szerzők megállapították, hogy az EGFR TKI-k folytatása ezekben az esetekben lehetővé tette a betegség hosszú távú ellenőrzését.

Újabban felmerült, hogy még a loko-regionális kezelés sem volt kötelező az EGFR TKI-k folytatásához.

Pr Nishino retrospektív módon 56, EGFR-t aktiváló mutációval és szerzett rezisztenciával rendelkező beteget vizsgált meg. A betegek 88%-a folytatta az EGFR TKI kezelést legalább 2 hónapig a RECIST kritériumok szerint meghatározott progresszív betegség után. Ezeknél a betegeknél a RECIST progresszív betegségtől a TKI befejezéséig eltelt medián idő 10,1 hónap volt (2,2-64,2 hónap), a teljes túlélés mediánja pedig 31,8 hónap volt, ami meglehetősen jó eredmény.

Pr Oxnard egy hasonló tanulmányban azt találta, hogy az EGFR TKI-vel szemben szerzett rezisztenciával rendelkező 42 beteg 45%-ánál az alternatív szisztémás terápia három hónapig vagy tovább is elhalasztható. Ebben a 19 betegben gyakrabban fordult elő a 19. exon deléciója, és mentesek voltak a rákkal kapcsolatos tünetektől a RECIST progresszív betegségben.

Egy másik, nemrégiben publikált retrospektív japán tanulmány azt sugallta, hogy az EGFR-TKI folyamatos alkalmazása a progresszív betegségen túlmenően meghosszabbíthatja a teljes túlélést a citotoxikus kemoterápiára való átálláshoz képest az EGFR-t aktiváló mutációkkal rendelkező betegeknél.

A közelmúltban befejeződött egy prospektív ÁZSIAI fázis II. vizsgálat (ASPIRATION). Összehasonlította az erlotinib folyamatos alkalmazását az erlotinib leállításával a progresszió során a RECIST kritériumok szerint. A betegek folytathatták az erlotinib kezelését, ha a progresszió lassú volt (> 6 hónapos stabilitás), tünetmentes minimális növekedés és/vagy új agyi metasztázis lokálisan kontrollált. A betegek más szisztémás kezelésre váltanak, ha gyorsan progresszív betegségük, extra agyi tüneti metasztázisuk volt, romlott a Performance Status (PS) vagy életveszélyes szövődményeik voltak. A tanulmány eredményeinek 2014 decemberében kell megjelenniük.

Célja :

Retrospektív vizsgálatunk célja, hogy leírjuk, milyen körülmények között folytatódik az EGFR TKI a progresszió ellenére a szokásos RECIST kritériumok szerint az EGFR-t aktiváló mutációkkal és az EGFR TKI-val szemben szerzett rezisztenciával rendelkező betegeknél. Ez a tanulmány azokra a betegekre vonatkozik, akik 2010. JANUÁR 1. és 2012. JÚNIUS 1. között kezdték meg a TKI kezelést első vonalban. Összegyűjtjük szociális és demográfiai adataikat (életkor, nem), első PFS-üket (az EGFR TKI kezdetétől: PFS 1) és második (az első progressziótól a RECIST 1.1 szerint a második progresszióig: PFS2), az OS (a diagnózistól az OS 1 és az első progressziótól az OS2), a mutációs státusz, és részletesebben elemezzük a progresszió módját (helyét), a terápiás megközelítést betegség progressziója. Két alcsoportot határozunk meg: azokat, akiknél a RECIST kritériumok szerint meghatározott progresszió ellenére az EGFR TKI-t legalább három hónapig folytatták, és azokat, akiknél a betegség progressziójakor másodvonalbeli kezelést (EGFR TKI nélküli kemoterápia) választottak. A betegek azon alcsoportja lesz egyénre szabva, akiknél a progressziót követően a TKI-t folytatták.

Ebben az alcsoportban az összefüggést keresik a szisztémás terápia (második vonal) késleltetése, legalább 3 hónapos EGFR TKI-vel, és különböző paraméterek között:

• Az EGFR mutáció típusa
• Tünetek a betegség előrehaladtával
• Klinikai jellemzők
• Új metasztázisok megjelenése az ismert célpontok méretének növekedésével szemben
• A bomlás sebessége és a daganat progressziója (%-ban havonta)
• Helyi-regionális kezelés, ha a relapszus egyetlen helyen történik
• Ebben a csoportban az első progressziótól származó PFS-t (PFS1 és PFS2) és OS-t (OS1) az EGFR-t aktiváló mutációkkal rendelkező általános populációval (populációval (amelynek a progresszióig TKI-stop volt) hasonlítják össze.