Retrospektiv studie i icke-småcellig lungcancer (NSCLC) med epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) (EGFR-RETRO)

Bakgrund:

• Lungcancer är den vanligaste dödsorsaken till följd av cancer i Frankrike. Betydande framsteg har gjorts under de senaste åren när det gäller kunskap om onkogenes av NSCLC, särskilt upptäckten av specifika onkogena drivkrafter som spelar en stor roll i onkogent beroende som är ansvariga för uppkomsten av NSCLC. Aktiverande mutationer av genen som kodar för receptortyrosinkinaset EGFR uppträdde i en undergrupp av patienter med NSCLC. Under 2010 utfördes sökningen efter EGFR-mutationer hos patienter med lungcancer hos 16 834 patienter och mutationsfrekvensen var 10,5 %. Användningen av specifika hämmare av EGFR-tyrosinkinas hos patienter med aktiverande mutationer av EGFR har visat en signifikant klinisk fördel med en svarsfrekvens på mer än 70 %, med PFS från 9 till 13,1 månader och median överlevnad från 20 till 30 månader . Trots dessa mycket goda resultat utvecklar alla patienter resistens mot EGFR TKI. Denna progression definieras vanligtvis enligt RECIST-kriterier.

Dessa RECIST-kriterier fastställdes i första hand på studier utförda på patienter som behandlats med konventionell kemoterapi med få eller inga riktade terapier. Dessutom är verkningssättet för TKI (blockerande signalvägar involverade i cellproliferation, angiogenes, apoptos, metastaser ..) mycket annorlunda än sättet för cytotoxisk verkan (verkan under celldelning). Användningen av RECIST verkar alltså inte vara det lämpligaste sättet att utvärdera svaret hos patienter som behandlas av TKI.

Trots detta har RECIST-kriterierna använts för att visa överlägsenhet hos EGFR TKI jämfört med kemoterapi hos patienter med EGFR-aktiverande mutationer i första linjen.

2010 föreslog Pr Jackman en klinisk definition av förvärvad resistens mot EGFR TKI:

1. Behandling med ett enda medel EGFR TKI,
2. Förekomst av EGFR-aktiverande mutation, klinisk nytta av behandling med en EGFR TKI
3. Systemisk sjukdomsprogression enligt RECIST- eller WHO-kriterier under kontinuerlig behandling med EGFR TKI under de senaste 30 dagarna TKI
4. Ingen intervenerande systemisk terapi mellan upphörande av EGFR TKI och påbörjande av ny terapi.

Tony Mok, i den medföljande ledaren, framförde en del kritik mot denna definition. Han hävdade att det inte var ovanligt att hitta nya små långsamt växande tumörknölar efter det dramatiska initiala svaret på EGFR TKIs. Han konstaterade att i denna situation kunde EGFR TKIs fortsätta med fördel för patienterna.

Sedan dess har andra kliniska situationer beskrivits, såsom uppkomsten av en eller till och med flera nya metastaser lokaliserade i ett enda organ (som hjärnan eller skelett), som kan kontrolleras med en lokoregional behandling. Författarna fann att fortsättningen av EGFR TKI i dessa fall möjliggjorde kontroll av sjukdomen under en avsevärd tid.

På senare tid har det föreslagits att inte ens lokoregional behandling var obligatorisk för fortsättning av EGFR TKIs.

Pr Nishino studerade retrospektivt 56 patienter med EGFR-aktiverande mutationer och förvärvad resistens. 88 % av patienterna fortsatte med EGFR TKI-behandling i minst 2 månader utöver progressiv sjukdom definierad enligt RECIST-kriterier. Mediantiden från RECIST progressiv sjukdom till avslutande av TKI för dessa patienter var 10,1 månader (intervall 2,2 till 64,2 månader) och medianöverlevnaden var 31,8 månader, vilket är ett ganska bra resultat.

Pr Oxnard fann i en liknande studie att hos 45 % av 42 patienter med förvärvad resistens mot EGFR TKI kunde alternativ systemisk behandling försenas i tre månader eller mer. Dessa 19 patienter hade oftare exon 19 deletion och var fria från cancerrelaterade symtom vid RECIST progressiv sjukdom.

En annan nyligen publicerad retrospektiv japansk studie antydde att kontinuerlig användning av EGFR-TKI utöver progressiv sjukdom kan förlänga den totala överlevnaden jämfört med byte till cytotoxisk kemoterapi hos patienter med EGFR-aktiverande mutationer.

En prospektiv ASIAN fas II-studie (ASPIRATION) har nyligen avslutats. Den jämförde kontinuerlig användning av erlotinib med att stoppa erlotinib vid progression enligt RECIST-kriterier. Patienterna kunde fortsätta med erlotinib om progressionen var långsam (> 6 månaders stabilitet), asymtomatisk minimal ökning och/eller ny cerebral metastasering kontrolleras lokalt. Patienterna byter till en annan systemisk behandling om de hade snabbt progressiv sjukdom, extra symtomatisk metastasering i hjärnan, försämring av prestationsstatus (PS) eller livshotande komplikationer. Resultaten av denna studie bör vara tillgängliga i december 2014.

Syfte :

Syftet med vår retrospektiva studie är att beskriva vilka omständigheter EGFR TKI fortsätter trots progression enligt de vanliga RECIST-kriterierna hos patienter med EGFR-aktiverande mutationer och förvärvad resistens mot EGFR TKI. Denna studie avser patienter som har påbörjat en TKI-behandling i första linjen från 1 JANUARI 2010 till 1 JUNI 2012. Vi kommer att samla in deras sociala och demografiska data (ålder, kön), första PFS (från starten av EGFR TKI: PFS 1) och andra (från första progression enligt RECIST 1.1 till andra progression: PFS2), OS (från diagnos OS 1 och från första progression OS2), mutationsstatus, och vi kommer att analysera närmare progressionssättet (plats), det terapeutiska tillvägagångssättet vid sjukdomsprogression. Vi kommer att definiera två undergrupper: de för vilka EGFR TKI fortsattes i minst tre månader trots progression definierad enligt RECIST-kriterier, och de för vilka en andra linjens behandling (kemoterapi utan EGFR TKI) valdes vid sjukdomsprogression. Det kommer att individualiseras undergruppen av patienter där det fortsattes TKI efter progression.

I denna undergrupp kommer det att sökas efter en korrelation mellan att fördröja systemisk terapi (andra linjen) genom att följa en EGFR TKI minst 3 månader och olika parametrar:

• Typ av EGFR-mutation
• Symtom vid sjukdomsprogression
• Klinisk egenskap
• Uppkomst av nya metastaser kontra ökande storlek på kända mål
• Förfallshastighet och tumörprogression (% per månad)
• Leverans av lokoregional behandling när återfall inträffar på en enda plats
• PFS (PFS1 och PFS2) och OS (OS1) från den första progressionen i denna grupp kommer att jämföras med den allmänna populationen (population för vilken det var TKI-stopp till progressionen) med EGFR-aktiverande mutationer.