Retrospectief onderzoek naar niet-kleincellige longkanker (NSCLC) met epidermale groeifactorreceptor (EGFR) (EGFR-RETRO)

Achtergrond:

• Longkanker is de belangrijkste doodsoorzaak door kanker in Frankrijk. Er zijn de afgelopen jaren aanzienlijke vorderingen gemaakt met betrekking tot de kennis van de oncogenese van NSCLC, met name de ontdekking van specifieke oncogene factoren die een belangrijke rol spelen bij oncogene verslaving die verantwoordelijk zijn voor het optreden van NSCLC. Activerende mutaties van het gen dat codeert voor de receptor tyrosinekinase EGFR verschenen in een subgroep van patiënten met NSCLC. In 2010 werd de zoektocht naar EGFR-mutaties bij patiënten met longkanker uitgevoerd bij 16.834 patiënten en het mutatiepercentage was 10,5%. Het gebruik van specifieke remmers van EGFR-tyrosinekinase bij patiënten met activerende EGFR-mutaties heeft een significant klinisch voordeel aangetoond met een responspercentage van meer dan 70%, met een PFS variërend van 9 tot 13,1 maanden en een mediane totale overleving van 20 tot 30 maanden . Ondanks deze zeer goede resultaten ontwikkelen alle patiënten een resistentie tegen EGFR TKI. Deze progressie wordt meestal gedefinieerd volgens RECIST-criteria.

Deze RECIST-criteria zijn voornamelijk vastgesteld op basis van onderzoeken die zijn uitgevoerd bij patiënten die werden behandeld met conventionele chemotherapie met weinig of geen gerichte therapieën. Bovendien verschilt het werkingsmechanisme van TKI (blokkeren van signaalroutes die betrokken zijn bij celproliferatie, angiogenese, apoptose, metastase ...) sterk van het cytotoxische werkingsmechanisme (werking tijdens celdeling). Het gebruik van RECIST lijkt dus niet de meest geschikte manier om de respons te evalueren bij patiënten die met TKI worden behandeld.

Desondanks zijn de RECIST-criteria gebruikt om de superioriteit van EGFR TKI aan te tonen in vergelijking met chemotherapie bij patiënten met EGFR-activerende mutaties in eerstelijnssetting.

In 2010 stelde Pr Jackman een klinische definitie voor van verworven resistentie tegen EGFR TKI:

1. Behandeling met een monotherapie EGFR TKI,
2. Aanwezigheid van EGFR-activerende mutatie, klinisch voordeel van behandeling met een EGFR-TKI
3. Systemische ziekteprogressie volgens RECIST- of WHO-criteria tijdens continue behandeling met EGFR TKI in de afgelopen 30 dagen TKI
4. Geen tussenliggende systemische therapie tussen stopzetting van EGFR TKI en start van nieuwe therapie.

Tony Mok uitte in het begeleidende hoofdartikel enige kritiek op deze definitie. Hij voerde aan dat het niet ongebruikelijk was om nieuwe kleine langzaam groeiende tumorknobbeltjes te vinden na de dramatische eerste reactie op EGFR TKI's. Hij verklaarde dat in deze situatie EGFR TKI's kunnen worden voortgezet met voordeel voor de patiënten.

Sindsdien zijn er andere klinische situaties beschreven, zoals het ontstaan ​​van één of zelfs meer nieuwe metastasen in één enkel orgaan (zoals de hersenen of botten), die kunnen worden bestreden door een locoregionale behandeling. De auteurs ontdekten dat de voortzetting van EGFR-TKI's in deze gevallen de ziekte gedurende een aanzienlijke tijd onder controle kon houden.

Meer recentelijk is gesuggereerd dat zelfs locoregionale behandeling niet verplicht was voor voortzetting van EGFR TKI's.

Pr Nishino bestudeerde retrospectief 56 patiënten met EGFR-activerende mutaties en verworven resistentie. 88% van de patiënten ging door met de EGFR TKI-behandeling gedurende ten minste 2 maanden na progressie van de ziekte gedefinieerd volgens de RECIST-criteria. De mediane tijd van progressieve RECIST-ziekte tot beëindiging van TKI voor deze patiënten was 10,1 maanden (variërend van 2,2 tot 64,2 maanden) en de mediane totale overleving was 31,8 maanden, wat een vrij goed resultaat is.

Pr. Oxnard ontdekte in een vergelijkbaar onderzoek dat bij 45% van de 42 patiënten met verworven resistentie tegen EGFR TKI, alternatieve systemische therapie drie maanden of langer kon worden uitgesteld. Deze 19 patiënten hadden vaker de exon 19 deletie en waren vrij van kankergerelateerde symptomen bij RECIST progressieve ziekte.

Een andere recent gepubliceerde retrospectieve Japanse studie suggereerde dat continu gebruik van EGFR-TKI voorbij progressieve ziekte de algehele overleving kan verlengen in vergelijking met het overschakelen op cytotoxische chemotherapie bij patiënten met EGFR-activerende mutaties.

Een prospectieve ASIAN fase II-studie (ASPIRATION) is onlangs afgerond. Het vergeleek het continue gebruik van erlotinib versus het stoppen van erlotinib bij progressie volgens de RECIST-criteria. Patiënten konden doorgaan met erlotinib als de progressie traag was (> 6 maanden stabiliteit), asymptomatische minimale toename en/of nieuwe cerebrale metastase die lokaal onder controle was. De patiënten schakelen over op een andere systemische behandeling als ze een snel progressieve ziekte, extra symptomatische hersenmetastasen, verslechtering van de Performance Status (PS) of levensbedreigende complicaties hadden. De resultaten van dit onderzoek zouden in december 2014 beschikbaar moeten zijn.

Doel :

Het doel van onze retrospectieve studie is om te beschrijven onder welke omstandigheden EGFR TKI wordt voortgezet ondanks progressie volgens de gebruikelijke RECIST-criteria bij patiënten met EGFR-activerende mutaties en verworven resistentie tegen EGFR TKI. Deze studie heeft betrekking op patiënten die zijn begonnen met een TKI-behandeling in de eerste lijn van 1 JANUARI 2010 tot 1 JUNI 2012. We verzamelen hun sociale en demografische gegevens (leeftijd, geslacht), eerste PFS (vanaf de start van EGFR TKI: PFS 1) en tweede (van eerste progressie volgens RECIST 1.1 tot tweede progressie: PFS2), OS (van diagnose OS 1 en van eerste progressie OS2), mutatiestatus, en we zullen de wijze van progressie (plaats), de therapeutische benadering nader analyseren ziekteprogressie. We zullen twee subgroepen definiëren: degenen bij wie de EGFR TKI ten minste drie maanden werd voortgezet ondanks progressie gedefinieerd volgens de RECIST-criteria, en degenen bij wie een tweedelijnsbehandeling (chemotherapie zonder EGFR TKI) werd gekozen bij ziekteprogressie. Het zal geïndividualiseerd worden voor de subgroep van patiënten bij wie de TKI na progressie werd voortgezet.

In deze subgroep wordt gezocht naar een correlatie tussen het uitstellen van systemische therapie (tweede lijn) door het nastreven van een EGFR TKI van minimaal 3 maanden en diverse parameters:

• Type EGFR-mutatie
• Symptomen bij ziekteprogressie
• Klinisch kenmerk
• Opkomst van nieuwe metastasen versus toenemende omvang van bekende doelen
• Snelheid van verval en tumorprogressie (% per maand)
• Toediening van locoregionale behandeling bij terugval op één enkele locatie
• PFS (PFS1 en PFS2) en OS (OS1) vanaf de eerste progressie in deze groep zullen worden vergeleken met de algemene populatie (populatie waarvoor er een TKI-stop was voor de progressie) met EGFR-activerende mutaties.