Ретроспективное исследование немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с рецептором эпидермального фактора роста (EGFR) (EGFR-RETRO)

Фон :

• Рак легких является основной причиной смерти от рака во Франции. В последние годы были достигнуты значительные успехи в изучении онкогенеза НМРЛ, в частности, в открытии специфических онкогенных факторов, играющих главную роль в онкогенной зависимости, ответственной за возникновение НМРЛ. В подгруппе больных НМРЛ появились активирующие мутации гена, кодирующего рецепторную тирозинкиназу EGFR. В 2010 г. поиск мутаций EGFR у больных раком легкого был проведен у 16 ​​834 больных, частота мутаций составила 10,5%. Применение специфических ингибиторов тирозинкиназы EGFR у пациентов с активирующими мутациями EGFR показало значительный клинический эффект с частотой ответа более 70 %, с ВБП от 9 до 13,1 мес и медианой общей выживаемости от 20 до 30 мес. . Несмотря на эти очень хорошие результаты, у всех пациентов развивается резистентность к ИТК EGFR. Это прогрессирование обычно определяется в соответствии с критериями RECIST.

Эти критерии RECIST были установлены главным образом в исследованиях, проведенных у пациентов, получавших традиционную химиотерапию с небольшим количеством таргетной терапии или без нее. Кроме того, способ действия ИТК (блокировка сигнальных путей, участвующих в клеточной пролиферации, ангиогенезе, апоптозе, метастазировании...) сильно отличается от способа цитотоксического действия (действие во время клеточного деления). Таким образом, использование RECIST не представляется наиболее подходящим способом оценки ответа у пациентов, получавших ИТК.

Несмотря на это, критерии RECIST использовались для демонстрации преимуществ ИТК EGFR по сравнению с химиотерапией у пациентов с мутациями, активирующими EGFR, в условиях первой линии.

В 2010 году доктор Джекман предложил клиническое определение приобретенной устойчивости к ИТК EGFR:

1. Лечение одним препаратом EGFR TKI,
2. Наличие мутации, активирующей EGFR, клиническая польза от лечения ИТК EGFR
3. Системное прогрессирование заболевания в соответствии с критериями RECIST или ВОЗ при непрерывном лечении ИТК EGFR в течение последних 30 дней ИТК
4. Никакой промежуточной системной терапии между прекращением ИТК EGFR и началом новой терапии.

Тони Мок в сопроводительной редакционной статье подверг это определение некоторой критике. Он утверждал, что нередко обнаруживают новые небольшие медленно растущие опухолевые узлы после резкого первоначального ответа на ингибиторы тирозинкиназы EGFR. Он заявил, что в этой ситуации ингибиторы тирозинкиназы EGFR могут быть продолжены с пользой для пациентов.

С тех пор были описаны другие клинические ситуации, такие как появление одного или даже нескольких новых метастазов, локализованных в одном органе (например, в головном мозге или костях), которые можно контролировать с помощью локо-регионарного лечения. Авторы обнаружили, что продолжение применения ИТК EGFR в этих случаях позволяет контролировать заболевание в течение значительного периода времени.

Совсем недавно было высказано предположение, что даже местно-регионарное лечение не является обязательным для продолжения использования ИТК EGFR.

Pr Nishino ретроспективно изучил 56 пациентов с мутациями, активирующими EGFR, и приобретенной резистентностью. 88% пациентов продолжали лечение ИТК EGFR не менее 2 месяцев после прогрессирования заболевания, определенного в соответствии с критериями RECIST. Медиана времени от прогрессирования заболевания по RECIST до прекращения ИТК у этих пациентов составила 10,1 мес (от 2,2 до 64,2 мес), а медиана общей выживаемости — 31,8 мес, что является достаточно хорошим результатом.

Pr Oxnard в аналогичном исследовании обнаружил, что у 45% из 42 пациентов с приобретенной резистентностью к ИТК EGFR альтернативная системная терапия может быть отложена на три месяца или более. Эти 19 пациентов чаще имели делецию экзона 19 и не имели симптомов, связанных с раком, при прогрессирующем заболевании по RECIST.

Другое недавно опубликованное ретроспективное японское исследование показало, что непрерывное использование EGFR-TKI после прогрессирования заболевания может увеличить общую выживаемость по сравнению с переходом на цитотоксическую химиотерапию у пациентов с мутациями, активирующими EGFR.

Недавно было завершено проспективное азиатское исследование фазы II (ASPIRATION). В нем сравнивали непрерывный прием эрлотиниба с прекращением приема эрлотиниба при прогрессировании в соответствии с критериями RECIST. Пациенты могли продолжать прием эрлотиниба, если прогрессирование было медленным (стабильность > 6 мес), бессимптомное минимальное увеличение и/или новые метастазы в головной мозг, контролируемые локально. Пациенты переходят на другое системное лечение, если у них было быстро прогрессирующее заболевание, внемозговые симптоматические метастазы, ухудшение функционального статуса (PS) или опасные для жизни осложнения. Результаты этого исследования должны быть доступны в декабре 2014 года.

Цель :

Целью нашего ретроспективного исследования является описание обстоятельств, при которых ИТК EGFR продолжают, несмотря на прогрессирование, в соответствии с обычными критериями RECIST у пациентов с активирующими мутациями EGFR и приобретенной резистентностью к ИТК EGFR. Это исследование касается пациентов, которые начали лечение ИТК первой линии с 1 января 2010 года по 1 июня 2012 года. второй (от первого прогрессирования в соответствии с RECIST 1.1 до второго прогрессирования: PFS2), ОС (от диагноза OS 1 и от первого прогрессирования OS2), мутационного статуса, и мы более подробно проанализируем способ прогрессирования (участок), терапевтический подход при прогрессирование заболевания. Мы определим две подгруппы: те, для кого ИТК EGFR продолжали по крайней мере три месяца, несмотря на прогрессирование, определенное в соответствии с критериями RECIST, и те, для кого лечение второй линии (химиотерапия без ИТК EGFR) было выбрано при прогрессировании заболевания. Будет индивидуализирована подгруппа больных, у которых была продолжена ИТК после прогрессирования.

В этой подгруппе будет проведен поиск корреляции между отсрочкой системной терапии (вторая линия) путем проведения ИТК EGFR не менее 3 месяцев и различными параметрами:

• Тип мутации EGFR
• Симптомы при прогрессировании заболевания
• Клиническая характеристика
• Появление новых метастазов по сравнению с увеличением размера известных мишеней
• Скорость распада и прогрессирования опухоли (% в месяц)
• Проведение местно-регионарного лечения, когда рецидив возникает в одном месте
• ВБП (ВБП1 и ВБП2) и ОВ (ОВ1) от первого прогрессирования в этой группе будут сравниваться с общей популяцией (популяцией, для которой была остановка прогрессирования ИТК) с мутациями, активирующими EGFR.