Retrospektive Studie bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) (EGFR-RETRO)

Hintergrund :

• Lungenkrebs ist die häufigste Todesursache durch Krebs in Frankreich. Bedeutende Fortschritte wurden in den letzten Jahren im Wissen über die Onkogenese von NSCLC erzielt, insbesondere durch die Entdeckung spezifischer onkogener Treiber, die eine wichtige Rolle bei der für das Auftreten von NSCLC verantwortlichen onkogenen Sucht spielen. Aktivierende Mutationen des Gens, das für die Rezeptor-Tyrosinkinase EGFR kodiert, traten in einer Untergruppe von Patienten mit NSCLC auf. Im Jahr 2010 wurde die Suche nach EGFR-Mutationen bei Patienten mit Lungenkrebs bei 16.834 Patienten durchgeführt und die Mutationsrate betrug 10,5 %. Die Anwendung spezifischer Inhibitoren der EGFR-Tyrosinkinase bei Patienten mit aktivierenden EGFR-Mutationen hat einen signifikanten klinischen Nutzen mit einer Ansprechrate von mehr als 70 % gezeigt, mit einem PFS von 9 bis 13,1 Monaten und einem medianen Gesamtüberleben von 20 bis 30 Monaten . Trotz dieser sehr guten Ergebnisse entwickeln alle Patienten eine Resistenz gegen EGFR TKI. Dieser Verlauf wird in der Regel nach RECIST-Kriterien definiert.

Diese RECIST-Kriterien wurden hauptsächlich anhand von Studien erstellt, die an Patienten durchgeführt wurden, die mit konventioneller Chemotherapie mit wenigen oder keinen zielgerichteten Therapien behandelt wurden. Darüber hinaus unterscheidet sich die Wirkungsweise von TKI (Blockierung von Signalwegen, die an der Zellproliferation, Angiogenese, Apoptose, Metastasierung beteiligt sind) stark von der zytotoxischen Wirkungsweise (Wirkung während der Zellteilung). Daher scheint die Verwendung von RECIST nicht der geeignetste Weg zu sein, um das Ansprechen bei mit TKI behandelten Patienten zu bewerten.

Trotzdem wurden die RECIST-Kriterien verwendet, um die Überlegenheit von EGFR-TKI im Vergleich zu einer Chemotherapie bei Patienten mit EGFR-aktivierenden Mutationen in der Erstlinientherapie zu demonstrieren.

Im Jahr 2010 schlug Pr Jackman eine klinische Definition der erworbenen Resistenz gegen EGFR TKI vor:

1. Behandlung mit einem Einzelwirkstoff EGFR TKI,
2. Vorhandensein einer EGFR-aktivierenden Mutation, klinischer Nutzen einer Behandlung mit einem EGFR-TKI
3. Systemische Krankheitsprogression nach RECIST- oder WHO-Kriterien unter kontinuierlicher Behandlung mit EGFR-TKI innerhalb der letzten 30 Tage TKI
4. Keine intervenierende systemische Therapie zwischen dem Absetzen von EGFR TKI und dem Beginn einer neuen Therapie.

Tony Mok übte im begleitenden Leitartikel einige Kritik an dieser Definition. Er argumentierte, dass es nicht ungewöhnlich sei, nach der dramatischen anfänglichen Reaktion auf EGFR-TKIs neue kleine, langsam wachsende Tumorknoten zu finden. Er stellte fest, dass in dieser Situation EGFR-TKI mit Vorteil für die Patienten fortgesetzt werden könnten.

Seitdem wurden andere klinische Situationen beschrieben, wie das Auftreten einer oder sogar mehrerer neuer Metastasen in einem einzelnen Organ (wie Gehirn oder Knochen), die durch eine lokoregionäre Behandlung kontrolliert werden können. Die Autoren stellten fest, dass die Fortführung der EGFR-TKI in diesen Fällen die Kontrolle der Krankheit über einen beträchtlichen Zeitraum ermöglichte.

In jüngerer Zeit wurde vorgeschlagen, dass selbst eine lokoregionale Behandlung für die Fortsetzung von EGFR-TKIs nicht zwingend erforderlich ist.

Pr Nishino untersuchte retrospektiv 56 Patienten mit EGFR-aktivierenden Mutationen und erworbener Resistenz. 88 % der Patienten setzten die EGFR-TKI-Behandlung für mindestens 2 Monate über die gemäß den RECIST-Kriterien definierte fortschreitende Erkrankung hinaus fort. Die mediane Zeit von der fortschreitenden RECIST-Erkrankung bis zur Beendigung der TKI betrug bei diesen Patienten 10,1 Monate (Bereich 2,2 bis 64,2 Monate) und das mediane Gesamtüberleben betrug 31,8 Monate, was ein ziemlich gutes Ergebnis ist.

Pr Oxnard stellte in einer ähnlichen Studie fest, dass bei 45 % von 42 Patienten mit erworbener Resistenz gegen EGFR-TKI eine alternative systemische Therapie um drei Monate oder länger hinausgezögert werden konnte. Diese 19 Patienten hatten häufiger die Deletion von Exon 19 und waren bei fortschreitender RECIST-Erkrankung frei von krebsbedingten Symptomen.

Eine andere kürzlich veröffentlichte retrospektive japanische Studie legt nahe, dass die kontinuierliche Anwendung von EGFR-TKI über die fortschreitende Erkrankung hinaus das Gesamtüberleben im Vergleich zur Umstellung auf eine zytotoxische Chemotherapie bei Patienten mit EGFR-aktivierenden Mutationen verlängern kann.

Eine prospektive ASIAN-Phase-II-Studie (ASPIRATION) wurde kürzlich abgeschlossen. Es verglich die kontinuierliche Anwendung von Erlotinib mit dem Absetzen von Erlotinib bei Progression gemäß den RECIST-Kriterien. Die Patienten konnten die Behandlung mit Erlotinib fortsetzen, wenn die Progression langsam war (> 6 Monate Stabilität), ein asymptomatischer minimaler Anstieg und/oder neue zerebrale Metastasen lokal kontrolliert wurden. Die Patienten wechseln zu einer anderen systemischen Behandlung, wenn sie eine schnell fortschreitende Erkrankung, symptomatische Metastasen außerhalb des Gehirns, eine Verschlechterung des Leistungsstatus (PS) oder lebensbedrohliche Komplikationen hatten. Die Ergebnisse dieser Studie sollen im Dezember 2014 vorliegen.

Zweck :

Der Zweck unserer retrospektiven Studie ist es zu beschreiben, unter welchen Umständen EGFR-TKI trotz Progression nach den üblichen RECIST-Kriterien bei Patienten mit EGFR-aktivierenden Mutationen und erworbener Resistenz gegen EGFR-TKI fortgesetzt wird. Diese Studie betrifft Patienten, die vom 1. JANUAR 2010 bis zum 1. JUNI 2012 eine TKI-Behandlung in Erstlinientherapie begonnen haben zweitens (von der ersten Progression nach RECIST 1.1 bis zur zweiten Progression: PFS2), OS (ab Diagnose OS 1 und ab erster Progression OS2), Mutationsstatus, und wir werden den Verlaufsmodus (Ort), das therapeutische Vorgehen genauer analysieren Krankheitsprogression. Wir werden zwei Subgruppen definieren: diejenigen, bei denen der EGFR-TKI trotz einer gemäß RECIST-Kriterien definierten Progression mindestens drei Monate fortgesetzt wurde, und diejenigen, bei denen eine Zweitlinienbehandlung (Chemotherapie ohne EGFR-TKI) bei Krankheitsprogression gewählt wurde. Es wird die Untergruppe der Patienten individualisiert, bei denen die TKI nach Progression fortgesetzt wurde.

In dieser Untergruppe wird nach einem Zusammenhang zwischen der Verzögerung der systemischen Therapie (Zweitlinie) durch Fortführung eines EGFR-TKI über mindestens 3 Monate und verschiedenen Parametern gesucht:

• Art der EGFR-Mutation
• Symptome bei Fortschreiten der Krankheit
• Klinisches Merkmal
• Entstehung neuer Metastasen vs. zunehmende Größe bekannter Ziele
• Kariesgeschwindigkeit und Tumorprogression (% pro Monat)
• Bereitstellung einer lokoregionären Behandlung, wenn ein Rezidiv an einer einzelnen Stelle auftritt
• PFS (PFS1 und PFS2) und OS (OS1) von der ersten Progression in dieser Gruppe werden mit der Allgemeinbevölkerung (Population, bei der es einen TKI-Stopp der Progression gab) mit EGFR-aktivierenden Mutationen verglichen.