Ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) retrospektiivinen tutkimus epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) kanssa (EGFR-RETRO)

Tausta:

• Keuhkosyöpä on yleisin syöpäkuolemien syy Ranskassa. Viime vuosina on saavutettu merkittävää edistystä tietämyksessä NSCLC:n onkogeneesistä erityisesti spesifisten onkogeenisten ajureiden löytämisessä, joilla on tärkeä rooli onkogeenisessa riippuvuudessa, jotka ovat vastuussa NSCLC:n esiintymisestä. Reseptorityrosiinikinaasi EGFR:ää koodaavan geenin aktivoivia mutaatioita esiintyi NSCLC-potilaiden alaryhmässä. Vuonna 2010 keuhkosyöpäpotilaiden EGFR-mutaatioiden etsintä suoritettiin 16 834 potilaalla ja mutaatioprosentti oli 10,5 %. Spesifisten EGFR-tyrosiinikinaasin estäjien käyttö potilailla, joilla on EGFR:n aktivoivia mutaatioita, on osoittanut merkittävää kliinistä hyötyä, kun vasteprosentti on yli 70 %, PFS:n ollessa 9-13,1 kuukautta ja kokonaiseloonjäämisen mediaani 20-30 kuukautta. . Näistä erittäin hyvistä tuloksista huolimatta kaikki potilaat kehittävät resistenssin EGFR TKI:lle. Tämä eteneminen määritellään yleensä RECIST-kriteerien mukaan.

Nämä RECIST-kriteerit määritettiin ensisijaisesti tutkimuksissa, jotka suoritettiin potilailla, joita hoidettiin tavanomaisella kemoterapialla ja joilla oli vain vähän tai ei lainkaan kohdennettuja hoitoja. Lisäksi TKI:n toimintatapa (solujen lisääntymiseen, angiogeneesiin, apoptoosiin, etäpesäkkeisiin...) osallistuvien signalointireittien estäminen on hyvin erilainen kuin sytotoksisen toimintatavan (toiminta solunjakautumisen aikana). Näin ollen RECISTin käyttö ei näytä olevan sopivin tapa arvioida vastetta TKI:llä hoidetuilla potilailla.

Tästä huolimatta RECIST-kriteerejä on käytetty osoittamaan EGFR TKI:n paremmuus verrattuna kemoterapiaan potilailla, joilla on EGFR:ää aktivoivia mutaatioita ensimmäisen linjan asetuksissa.

Vuonna 2010 Pr Jackman ehdotti kliinistä määritelmää hankitulle resistenssille EGFR TKI:lle:

1. Hoito yhdellä aineella EGFR TKI,
2. EGFR-aktivoivan mutaation olemassaolo, kliininen hyöty EGFR-TKI-hoidosta
3. Taudin systeeminen eteneminen RECIST- tai WHO-kriteerien mukaan jatkuvan EGFR TKI -hoidon aikana viimeisen 30 päivän aikana TKI
4. Ei väliin tulevaa systeemistä hoitoa EGFR TKI:n lopettamisen ja uuden hoidon aloittamisen välillä.

Tony Mok, oheisessa pääkirjoituksessa, kritisoi tätä määritelmää. Hän väitti, että ei ollut harvinaista löytää uusia pieniä hitaasti kasvavia kasvainkyhmyjä dramaattisen alkuperäisen vasteen jälkeen EGFR TKI:ille. Hän totesi, että tässä tilanteessa EGFR TKI:tä voitaisiin jatkaa potilaiden eduksi.

Sen jälkeen on kuvattu muita kliinisiä tilanteita, kuten yhden tai jopa useamman uuden etäpesäkkeen ilmaantuminen yhdessä ainoassa elimessä (kuten aivoissa tai luissa), joita voidaan hallita paikallisella hoidolla. Kirjoittajat havaitsivat, että EGFR TKI:n jatkaminen näissä tapauksissa mahdollisti taudin hallinnan huomattavan pitkän ajan.

Viime aikoina on ehdotettu, että edes paikallinen aluehoito ei ollut pakollista EGFR TKI:n jatkamiselle.

Pr Nishino tutki retrospektiivisesti 56 potilasta, joilla oli EGFR:ää aktivoivia mutaatioita ja hankittua resistenssiä. 88 % potilaista jatkoi EGFR TKI -hoitoa vähintään 2 kuukautta RECIST-kriteerien mukaan määritellyn etenevän taudin jälkeen. Mediaaniaika RECIST-taudin etenemisestä TKI:n lopettamiseen näillä potilailla oli 10,1 kuukautta (vaihteluväli 2,2-64,2 kuukautta) ja kokonaiseloonjäämisajan mediaani oli 31,8 kuukautta, mikä on melko hyvä tulos.

Pr Oxnard havaitsi samanlaisessa tutkimuksessa, että 45 %:lla 42 potilaasta, joilla oli hankittu resistenssi EGFR TKI:lle, vaihtoehtoista systeemistä hoitoa voitiin lykätä kolmella kuukaudella tai kauemmin. Näillä 19 potilaalla oli useammin eksonin 19 deleetio ja heillä ei ollut syöpään liittyviä oireita RECISTin etenevässä taudissa.

Toinen äskettäin julkaistu retrospektiivinen japanilainen tutkimus ehdotti, että EGFR-TKI:n jatkuva käyttö etenevän taudin jälkeen voi pidentää kokonaiseloonjäämistä verrattuna sytotoksiseen kemoterapiaan potilailla, joilla on EGFR:ää aktivoivia mutaatioita.

Prospektiivinen Aasian vaiheen II tutkimus (ASPIRATION) on hiljattain saatu päätökseen. Siinä verrattiin erlotinibin jatkuvaa käyttöä ja erlotinibin lopettamista etenemisen yhteydessä RECIST-kriteerien mukaisesti. Potilaat voivat jatkaa erlotinibia, jos eteneminen oli hidasta (stabiilisuus yli 6 kuukautta), oireeton minimaalinen lisääntyminen ja/tai uusi aivometastaasi kontrolloitu paikallisesti. Potilaat siirtyvät toiseen systeemiseen hoitoon, jos heillä on nopeasti etenevä sairaus, ylimääräinen aivooireinen etäpesäke, suorituskyvyn heikkeneminen (PS) tai hengenvaarallisia komplikaatioita. Tämän tutkimuksen tulosten pitäisi olla saatavilla joulukuussa 2014.

Tarkoitus:

Retrospektiivisen tutkimuksemme tarkoituksena on kuvata, missä olosuhteissa EGFR TKI:tä jatketaan huolimatta etenemisestä tavanomaisten RECIST-kriteerien mukaisesti potilailla, joilla on EGFR:ää aktivoivia mutaatioita ja hankittu resistenssiä EGFR TKI:lle. Tämä tutkimus koskee potilaita, jotka ovat aloittaneet TKI-hoidon ensimmäisellä rivillä 1. TAMMIKUU 2010 - 1. kesäkuuta 2012. Keräämme heidän sosiaaliset ja demografiset tiedot (ikä, sukupuoli), ensimmäiset PFS (EGFR TKI:n alusta: PFS 1) ja toinen (ensimmäisestä etenemisestä RECIST 1.1:n mukaan toiseen etenemiseen: PFS2), OS (diagnoosista OS 1 ja ensimmäisestä etenemisestä OS2), mutaatiostatus, ja analysoimme tarkemmin etenemismuotoa (kohtaa), terapeuttista lähestymistapaa taudin eteneminen. Määrittelemme kaksi alaryhmää: ne, joille EGFR TKI:ta jatkettiin vähintään kolme kuukautta RECIST-kriteerien mukaan määritellystä etenemisestä huolimatta, ja ne, joille valittiin toisen linjan hoito (kemoterapia ilman EGFR TKI:tä) taudin edetessä. Se yksilöidään potilaiden alaryhmälle, joille TKI:tä jatkettiin etenemisen jälkeen.

Tässä alaryhmässä etsitään korrelaatiota systeemisen hoidon viivästymisen (toinen rivi) suorittamalla EGFR TKI:tä vähintään 3 kuukautta ja eri parametrien välillä:

• EGFR-mutaation tyyppi
• Oireet taudin edetessä
• Kliininen ominaisuus
• Uusien metastaasien ilmaantuminen vs. tunnettujen kohteiden koon kasvu
• Hajoamisen ja kasvaimen etenemisen nopeus (% kuukaudessa)
• Paikallisen hoidon antaminen, kun uusiutuminen tapahtuu yhdessä paikassa
• PFS (PFS1 ja PFS2) ja OS (OS1) ensimmäisestä etenemisestä tässä ryhmässä verrataan yleiseen populaatioon (populaatio, jonka etenemiseen oli TKI-pysähdys), jossa on EGFR:ää aktivoivia mutaatioita.