Estudio retrospectivo en cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) con receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (EGFR-RETRO)

Fondo :

• El cáncer de pulmón representa la primera causa de muerte por cáncer en Francia. Se han realizado avances significativos en los últimos años en el conocimiento de la oncogénesis del NSCLC, en particular el descubrimiento de impulsores oncogénicos específicos que desempeñan un papel importante en la adicción oncogénica responsable de la aparición del NSCLC. Las mutaciones activadoras del gen que codifica el receptor tirosina quinasa EGFR aparecieron en un subgrupo de pacientes con NSCLC. En 2010, la búsqueda de mutaciones de EGFR en pacientes con cáncer de pulmón se realizó en 16.834 pacientes y la tasa de mutación fue del 10,5%. El uso de inhibidores específicos de la tirosina quinasa de EGFR en pacientes con mutaciones activadoras de EGFR ha demostrado un beneficio clínico significativo con una tasa de respuesta superior al 70 %, con una SLP de 9 a 13,1 meses y una mediana de supervivencia global de 20 a 30 meses . A pesar de estos muy buenos resultados, todos los pacientes desarrollan una resistencia a EGFR TKI. Esta progresión suele definirse según los criterios RECIST.

Estos criterios RECIST se establecieron principalmente en estudios realizados en pacientes tratados con quimioterapia convencional con pocas o ninguna terapia dirigida. Además, el modo de acción de los TKI (bloqueo de vías de señalización implicadas en la proliferación celular, angiogénesis, apoptosis, metástasis...) es muy diferente al modo de acción citotóxico (acción durante la división celular). Por tanto, el uso de RECIST no parece ser la forma más adecuada de evaluar la respuesta en pacientes tratados con TKI.

A pesar de esto, los criterios RECIST se han utilizado para demostrar la superioridad de EGFR TKI en comparación con la quimioterapia en pacientes con mutaciones activadoras de EGFR en primera línea.

En 2010, el profesor Jackman propuso una definición clínica de resistencia adquirida a EGFR TKI:

1. Tratamiento con un agente único EGFR TKI,
2. Presencia de mutación activadora de EGFR, beneficio clínico del tratamiento con un TKI de EGFR
3. Progresión sistémica de la enfermedad según los criterios RECIST o OMS durante el tratamiento continuo con EGFR TKI en los últimos 30 días TKI
4. Sin terapia sistémica intermedia entre el cese de EGFR TKI y el inicio de una nueva terapia.

Tony Mok, en el editorial adjunto, hizo algunas críticas a esta definición. Argumentó que no era raro encontrar nuevos nódulos tumorales pequeños de crecimiento lento después de la respuesta inicial dramática a los TKI de EGFR. Afirmó que en esta situación, los TKI de EGFR podrían continuarse con beneficio para los pacientes.

Desde entonces, se han descrito otras situaciones clínicas, como la aparición de una o más nuevas metástasis localizadas en un único órgano (como el cerebro o los huesos), que pueden ser controladas mediante un tratamiento locorregional. Los autores encontraron que la continuación de los TKI de EGFR en estos casos permitió el control de la enfermedad durante un período de tiempo considerable.

Más recientemente, se sugirió que incluso el tratamiento locorregional no era obligatorio para la continuación de los TKI de EGFR.

El Pr Nishino estudió retrospectivamente a 56 pacientes con mutaciones activadoras de EGFR y resistencia adquirida. El 88 % de los pacientes continuaron el tratamiento con TKI de EGFR durante al menos 2 meses más allá de la progresión de la enfermedad definida según los criterios RECIST. La mediana de tiempo desde la progresión de la enfermedad RECIST hasta la finalización del TKI para estos pacientes fue de 10,1 meses (rango de 2,2 a 64,2 meses) y la mediana de supervivencia general fue de 31,8 meses, lo que es un resultado bastante bueno.

El profesor Oxnard, en un estudio similar, encontró que en el 45 % de 42 pacientes con resistencia adquirida a EGFR TKI, la terapia sistémica alternativa podría retrasarse durante tres meses o más. Estos 19 pacientes tenían con más frecuencia la deleción del exón 19 y no presentaban síntomas relacionados con el cáncer en la enfermedad progresiva RECIST.

Otro estudio japonés retrospectivo publicado recientemente sugirió que el uso continuo de EGFR-TKI más allá de la enfermedad progresiva puede prolongar la supervivencia general en comparación con el cambio a quimioterapia citotóxica en pacientes con mutaciones activadoras de EGFR.

Recientemente se completó un estudio prospectivo de fase II en ASIAN (ASPIRATION). Comparó el uso continuo de erlotinib versus la suspensión de erlotinib en la progresión según los criterios RECIST. Los pacientes podían continuar con erlotinib si la progresión era lenta (> 6 meses de estabilidad), aumento mínimo asintomático y/o nuevas metástasis cerebrales controladas localmente. Los pacientes cambian a otro tratamiento sistémico si tienen una enfermedad rápidamente progresiva, metástasis sintomática extracerebral, deterioro del estado funcional (PS) o complicaciones potencialmente mortales. Los resultados de este estudio deberían estar disponibles en diciembre de 2014.

Objetivo :

El propósito de nuestro estudio retrospectivo es describir en qué circunstancias se continúa con EGFR TKI a pesar de la progresión de acuerdo con los criterios RECIST habituales en pacientes con mutaciones activadoras de EGFR y resistencia adquirida a EGFR TKI. Este estudio se refiere a pacientes que comenzaron un tratamiento con TKI en primera línea desde el 1 de ENERO de 2010 hasta el 1 de JUNIO de 2012. Recopilaremos sus datos sociales y demográficos (edad, sexo), primera PFS (desde el inicio de EGFR TKI: PFS 1) y segundo (desde la primera progresión según RECIST 1.1 hasta la segunda progresión: PFS2), OS (desde el diagnóstico OS 1 y desde la primera progresión OS2), el estado mutacional, y analizaremos más de cerca el modo de progresión (sitio), el enfoque terapéutico en enfermedad progresiva. Definiremos dos subgrupos: aquellos para los que se continuó con EGFR TKI al menos tres meses a pesar de la progresión definida según los criterios RECIST, y aquellos para los que se eligió un tratamiento de segunda línea (quimioterapia sin EGFR TKI) en la progresión de la enfermedad. Se individualizará el subgrupo de pacientes en los que se continuó con ITK tras progresión.

En este subgrupo se buscará una correlación entre retrasar el tratamiento sistémico (segunda línea) siguiendo un TKI EGFR al menos 3 meses y varios parámetros:

• Tipo de mutación de EGFR
• Síntomas en la progresión de la enfermedad
• Característica clínica
• Aparición de nuevas metástasis versus tamaño creciente de objetivos conocidos
• Velocidad de descomposición y progresión tumoral (% por mes)
• Entrega de tratamiento locorregional cuando la recaída ocurre en un solo sitio
• La SLP (PFS1 y PFS2) y la SG (OS1) de la primera progresión en este grupo se compararán con la población general (población en la que TKI detuvo la progresión) con mutaciones activadoras de EGFR.