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Une étude de recherche de dose du birabrésib (MK-8628) chez des participants atteints de glioblastome multiforme récurrent (MK-8628-002)

7 janvier 2021 mis à jour par: Oncoethix GmbH

Un essai de phase IIa avec optimisation de la dose d'OTX015, une petite molécule inhibitrice du bromodomaine et des protéines extra-terminales (BET), chez des patients atteints de glioblastome multiforme (GBM) récurrent

Une étude du birabrésib en monothérapie (MK-8628) (anciennement connu sous le nom d'OTX015) dans le GBM récurrent après un échec du traitement de première ligne standard.

La première phase de l'étude (escalade de dose) déterminera la dose maximale tolérée (DMT). L'évaluation de la MTD sera basée sur les toxicités limitant la dose (DLT) observées au cours des 28 premiers jours de traitement.

La deuxième phase de l'étude (cohorte d'expansion) évaluera l'efficacité mesurée par le taux de survie sans progression à 6 mois (PFS-6) tel que déterminé par un comité d'examen central indépendant.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

12

Phase

  • Phase 2

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (ADULTE, OLDER_ADULT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • A signé le consentement éclairé obtenu avant le début de toute procédure et de tout traitement spécifiques à l'étude. Les participants inscrits à cet essai doivent être traités et suivis dans les centres participants
  • A un diagnostic histologiquement confirmé de glioblastome multiforme de novo (astrocytome de grade IV de l'Organisation mondiale de la santé) avec récidive tumorale sans équivoque par imagerie par résonance magnétique (IRM) (réalisée sur une dose stable de stéroïdes reçue pendant au moins 5 jours) après un traitement de première ligne avec résection chirurgicale, radiothérapie crânienne et témozolomide. Les participants qui ne subissent pas de résection chirurgicale dans le cadre d'un traitement de première ligne en raison de l'emplacement anatomique basé sur l'évaluation du neurochirurgien seront autorisés si une biopsie tumorale de confirmation a été effectuée
  • A au moins une lésion mesurable et/ou non mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse en neuro-oncologie (RANO) (Wen et al., 2010)
  • A au moins 18 ans
  • A une espérance de vie > 3 mois ;
  • A un statut de performance Karnofsky (KPS) ≥70%
  • A une réserve de moelle osseuse, une fonction rénale et hépatique adéquates, comme en témoignent les éléments suivants : nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L ; numération plaquettaire ≥150 x109/L ; hémoglobine ≥10 g/dL ; créatinine 2 x la limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine calculée ≥ 30 ml/min (formule de Cockroft et Gault ou formule de modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale [MDRD] pour les participants âgés de plus de 65 ans) ; alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 x LSN, et bilirubine totale ≤ LSN
  • A un intervalle de ≥2 semaines depuis la résection chirurgicale, ≥4 semaines depuis la chimiothérapie (≥6 semaines pour les nitrosourées) et ≥12 semaines depuis la fin de la radiothérapie au début du traitement à l'étude. Les participants ayant récemment subi une résection tumorale doivent passer une IRM dans les 48 heures suivant la chirurgie
  • A archivé un spécimen de pathologie tumorale (bloc inclus en paraffine ou congelé)

Critère d'exclusion:

  • A déjà reçu un traitement antinéoplasique pour une maladie récurrente, y compris des inhibiteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF)/récepteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGFR) et des agents cytotoxiques
  • Ne peut pas subir d'IRM en raison d'appareils non compatibles
  • Est incapable d'avaler des médicaments oraux ou présence d'un trouble gastro-intestinal (par ex. malabsorption, résection) réputé compromettre l'absorption intestinale
  • A des toxicités persistantes de grade> 1 cliniquement significatives liées à des traitements antinéoplasiques antérieurs
  • A des antécédents de malignités antérieures ou concomitantes dans les 5 ans suivant l'entrée à l'étude (autres que le cancer de la peau non mélanome excisé ou le carcinome cervical in situ guéri). Les participants masculins atteints d'un cancer de la prostate hormono-dépendant contrôlé concomitant sont autorisés
  • A d'autres maladies graves ou conditions médicales qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient entraver la compréhension de l'étude par le participant, la conformité du participant au traitement de l'étude, la sécurité du participant ou l'interprétation des résultats de l'étude. Ceux-ci incluent (mais ne sont pas limités à) l'existence de troubles neurologiques ou psychiatriques importants altérant la capacité d'obtenir le consentement, une infection non contrôlée et une séropositivité connue
  • prend un médicament antiépileptique inducteur enzymatique (EIAED)
  • Prend de puissants médicaments interagissant avec le CYP3A4
  • Participe à un autre essai clinique ou à un traitement avec un médicament expérimental dans les 4 semaines précédant la première administration du traitement à l'étude, ou 5 demi-vies de médicaments précédemment administrés, selon la plus longue
  • Est enceinte ou allaite
  • N'utilise pas de contraception efficace pendant le traitement de l'étude si une participante en âge de procréer

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: NON_RANDOMIZED
  • Modèle interventionnel: PARALLÈLE
  • Masquage: AUCUN

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: Birabrésib 80 mg
Les participants ont reçu 80 mg de birabrésib par voie orale administrés une fois par jour (à jeun) tous les jours pendant un cycle de 28 jours jusqu'à 6 cycles.
Médicament: Birabrésib
Administré par voie orale à jeun une fois par jour.
Autres noms:
  • MK-8628
  • OTX015
EXPÉRIMENTAL: Birabrésib 120 mg
Les participants ont reçu 120 mg de birabrésib par voie orale administrés une fois par jour (à jeun) tous les jours pendant un cycle de 28 jours jusqu'à 6 cycles.
Médicament: Birabrésib
Administré par voie orale à jeun une fois par jour.
Autres noms:
  • MK-8628
  • OTX015
EXPÉRIMENTAL: Birabrésib 160 mg
Les participants ont reçu 160 mg de birabrésib par voie orale administrés une fois par jour (à jeun) chaque jour pendant un cycle de 28 jours pendant un maximum de 6 cycles.
Médicament: Birabrésib
Administré par voie orale à jeun une fois par jour.
Autres noms:
  • MK-8628
  • OTX015

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Survie sans progression (PFS) à 6 mois
Délai: Mois 6
La survie sans progression correspondait au temps écoulé entre le début du traitement à l'étude et la date des preuves cliniques ou radiographiques de la progression de la maladie selon les critères d'évaluation de la réponse en neuro-oncologie (RANO) 2010 ou du décès. La progression, telle qu'évaluée par RANO 2010, a été définie comme une augmentation ≥ 25 % de la somme des produits des diamètres perpendiculaires des lésions rehaussées ; toute nouvelle lésion ; ou détérioration clinique. La SSP à 6 mois a été mesurée comme le pourcentage de participants vivants et sans progression au 6 mois. La SSP à 6 mois a été calculée pour tous les participants activement inscrits à l'étude au 6 mois.
Mois 6

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de réponse objective (ORR)
Délai: Jusqu'à 6 mois
L'ORR a été défini comme le nombre de participants dans la population d'analyse qui ont présenté une réponse complète (RC : disparition complète de toutes les maladies mesurables et non mesurables améliorées maintenues pendant au moins 4 semaines ; aucune nouvelle lésion ; aucun corticostéroïde ; et stabilité ou amélioration clinique ) ou une réponse partielle (RP : diminution ≥ 50 % par rapport à la valeur initiale de la somme des produits des diamètres perpendiculaires de toutes les lésions rehaussantes mesurables maintenues pendant au moins 4 semaines ; aucune nouvelle lésion ; dose de corticostéroïde stable ou réduite ; et stabilité ou amélioration clinique ) et a été évalué à l'aide de RANO 2010.
Jusqu'à 6 mois
Durée de la réponse (DOR)
Délai: Jusqu'à 6 mois
DOR était le temps écoulé depuis la première RC documentée (disparition complète de toutes les maladies mesurables et non mesurables améliorées maintenues pendant au moins 4 semaines ; pas de nouvelles lésions ; pas de corticostéroïdes ; et stabilité ou amélioration clinique) ou PR (diminution ≥ 50 % par rapport à base de référence dans la somme des produits de diamètres perpendiculaires de toutes les lésions rehaussées mesurables maintenues pendant au moins 4 semaines ; aucune nouvelle lésion ; dose de corticostéroïde stable ou réduite ; et stabilité ou amélioration clinique), tel qu'évalué par RANO 2010, jusqu'à la documentation de la progression de la maladie, ou la date du dernier bilan tumoral (s'il n'y a pas eu de progression documentée), ou le dernier bilan tumoral avant le début d'un nouveau traitement antitumoral. Le DOR a été calculé pour tous les participants ayant subi une RC ou une RP.
Jusqu'à 6 mois
Survie globale (SG)
Délai: Jusqu'à 6 mois
La SG était le temps écoulé entre le début du traitement à l'étude et la date du décès. Les participants devaient être censurés lors de leur dernier contact s'ils étaient encore en vie à la date limite. La SG a été calculée pour tous les participants qui n'ont pas abandonné l'étude en raison de la progression de la maladie.
Jusqu'à 6 mois
Survie sans progression
Délai: Jusqu'à 6 mois
La survie sans progression était le temps écoulé entre le début du traitement à l'étude et la date des signes cliniques ou radiographiques d'une progression de la maladie selon les critères RANO 2010 ou du décès. La progression, telle qu'évaluée par RANO 2010, a été définie comme une augmentation ≥ 25 % de la somme des produits des diamètres perpendiculaires des lésions rehaussées ; toute nouvelle lésion ; ou détérioration clinique. La SSP a été mesurée comme le nombre de participants vivants et sans progression pendant une période allant jusqu'à 6 mois.
Jusqu'à 6 mois
Nombre de participants ayant subi au moins un événement indésirable (EI)
Délai: Jusqu'à 6 mois
Un EI a été défini comme tout événement médical fâcheux chez un participant ayant reçu un produit pharmaceutique et qui ne devait pas nécessairement avoir un lien de causalité avec ce traitement. Un EI peut donc être tout signe, symptôme ou maladie défavorable et non intentionnel temporairement associé à l'utilisation d'un médicament/protocole spécifié, qu'il soit ou non considéré comme lié au médicament/protocole spécifié. Toute aggravation d'une affection préexistante temporairement associée à l'utilisation du produit était également un EI. Le nombre de participants ayant subi au moins un EI est présenté.
Jusqu'à 6 mois
Nombre de participants ayant subi au moins un EI de toxicité de grade 3 à 5
Délai: Jusqu'à 6 mois
Un EI a été défini comme tout événement médical fâcheux chez un participant ayant reçu un produit pharmaceutique et qui ne devait pas nécessairement avoir un lien de causalité avec ce traitement. Un EI pourrait donc être tout signe, symptôme ou maladie défavorable et non intentionnel temporairement associé à l'utilisation d'un médicament/d'une procédure spécifiée dans un protocole. Toute aggravation d'une affection préexistante temporairement associée à l'utilisation du produit était également un EI. Le nombre de participants ayant subi ≥1 EI de grade 3 à 5 selon les critères de la version 4.03 des Critères communs de toxicité pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI) est présenté. Le grade 3 a été classé comme grave ou médicalement significatif mais ne mettant pas immédiatement la vie en danger ; hospitalisation ou prolongation d'hospitalisation indiquée ; désactivation ; ou limiter les soins personnels ; Le grade 4 a été classé comme potentiellement mortel ou invalidant ; et le grade 5 était un EI entraînant la mort.
Jusqu'à 6 mois
Nombre de participants ayant interrompu le traitement de l'étude en raison d'un EI
Délai: Jusqu'à 6 mois
Le nombre de participants qui ont interrompu le traitement de l'étude en raison d'un EI est présenté.
Jusqu'à 6 mois
Nombre de participants ayant subi une toxicité limitant la dose (DLT) au cours du cycle 1
Délai: Jusqu'au cycle 1 (jusqu'à 28 jours)
Un DLT a été défini comme l'une des toxicités suivantes considérées par l'investigateur comme étant liées au MK-8628 : jours; Toxicité non hématologique : toxicité non hématologique de grade 3 ou 4 (indépendamment de la durée) à moins qu'elle n'ait pas été gérée de manière optimale avec des soins de soutien, anomalie de laboratoire de grade 3 ou 4 durant > 7 jours ou toxicité non hématologique de grade 2 intolérable entraînant l'étude arrêt ou retard du traitement > 7 jours avec ou sans réduction de dose.
Jusqu'au cycle 1 (jusqu'à 28 jours)
Concentration maximale observée (Cmax) de MK-8628
Délai: Jour 1 : Prédose et 0,25, 1, 2, 3, 7 et 8 heures après la dose
Des échantillons de sang ont été obtenus à des moments précis pour l'analyse pharmacocinétique (PK) de la Cmax du MK-8628. Les concentrations de MK-8628 ont été analysées à l'aide d'une chromatographie liquide ultra-performante couplée à une spectrométrie de masse en tandem et la Cmax a été calculée à l'aide du logiciel de modélisation non linéaire à effets mixtes Monolix version 4.3.2s. La Cmax du MK-8628 après administration orale est présentée.
Jour 1 : Prédose et 0,25, 1, 2, 3, 7 et 8 heures après la dose
Temps jusqu'à la concentration maximale (Tmax) du MK-8628
Délai: Jour 1 : Prédose et 0,25, 1, 2, 3, 7 et 8 heures après la dose
Des échantillons de sang ont été obtenus à des moments précis pour l'analyse PK du Tmax du MK-8628. Les concentrations de MK-8628 ont été analysées à l'aide d'une chromatographie liquide ultra-performante couplée à une spectrométrie de masse en tandem et Tmax a été calculé à l'aide du logiciel de modélisation non linéaire à effets mixtes Monolix version 4.3.2s. Le Tmax du MK-8628 après administration orale est présenté.
Jour 1 : Prédose et 0,25, 1, 2, 3, 7 et 8 heures après la dose
Demi-vie terminale apparente (t1/2) du MK-8628
Délai: Jour 1 : Prédose et 0,25, 1, 2, 3, 7 et 8 heures
Des échantillons de sang ont été obtenus à des moments précis pour l'analyse PK de t1/2 de MK-8628. Les concentrations de MK-8628 ont été analysées à l'aide d'une chromatographie liquide ultra-performante couplée à une spectrométrie de masse en tandem et t1/2 a été calculée à l'aide du logiciel de modélisation non linéaire à effets mixtes Monolix version 4.3.2s. Le t1/2 de MK-8628 après administration orale est présenté.
Jour 1 : Prédose et 0,25, 1, 2, 3, 7 et 8 heures
Clairance corporelle totale apparente (Cl/F) du MK-8628
Délai: Jour 1 : Prédose et 0,25, 1, 2, 3, 7 et 8 heures
Des échantillons de sang ont été obtenus à des moments précis pour l'analyse PK de Cl/F de MK-8628. Les concentrations de MK-8628 ont été analysées à l'aide d'une chromatographie liquide ultra-performante couplée à une spectrométrie de masse en tandem et le Cl/F a été calculé à l'aide du logiciel de modélisation non linéaire à effets mixtes Monolix version 4.3.2s. Le Cl/F du MK-8628 après administration orale est présenté.
Jour 1 : Prédose et 0,25, 1, 2, 3, 7 et 8 heures
Volume apparent de distribution pendant la phase terminale (Vz/F) de MK-8628
Délai: Jour 1 : Prédose et 0,25, 1, 2, 3, 7 et 8 heures
Des échantillons de sang ont été obtenus à des moments précis pour l'analyse PK de Vz/F de MK-8628. Les concentrations de MK-8628 ont été analysées à l'aide d'une chromatographie liquide ultra-performante couplée à une spectrométrie de masse en tandem et Vz/F a été calculé à l'aide du logiciel de modélisation non linéaire à effets mixtes Monolix version 4.3.2s. Le Vz/F du MK-8628 après administration orale est présenté.
Jour 1 : Prédose et 0,25, 1, 2, 3, 7 et 8 heures
Concentration minimale observée (Cmin) de MK-8628
Délai: Prédose aux jours 29 et 57
Des échantillons de sang ont été obtenus à des moments précis pour l'analyse PK de Cmin de MK-8628. Les concentrations de MK-8628 ont été analysées par chromatographie liquide ultra-performante couplée à une spectrométrie de masse en tandem. Une seule valeur Cmin pour MK-8628 a été estimée en utilisant la dose et les concentrations prédose à l'état d'équilibre de MK-8628 aux jours 29 et 57. La Cmin de MK-8628 après administration orale est présentée.
Prédose aux jours 29 et 57
Zone sous la courbe concentration-temps du MK-8628 du temps 0 à l'infini (AUC 0-∞)
Délai: Jour 1 : Prédose et 0,25, 1, 2, 3, 7 et 8 heures
Des échantillons de sang ont été obtenus à des moments précis pour l'analyse PK de l'AUC 0-∞ du MK-8628. Les concentrations de MK-8628 ont été analysées par chromatographie liquide ultra-performante couplée à une spectrométrie de masse en tandem. L'ASC 0-∞ a été estimée indirectement à l'aide des valeurs de dose et de CL/F. L'AUC 0-∞ du MK-8628 après administration orale est présentée.
Jour 1 : Prédose et 0,25, 1, 2, 3, 7 et 8 heures

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Oncoethix GmbH

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (RÉEL)

29 octobre 2014

Achèvement primaire (RÉEL)

20 octobre 2015

Achèvement de l'étude (RÉEL)

20 octobre 2015

Dates d'inscription aux études

Première soumission

3 octobre 2014

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

17 novembre 2014

Première publication (ESTIMATION)

20 novembre 2014

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (RÉEL)

26 janvier 2021

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

7 janvier 2021

Dernière vérification

1 janvier 2021

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 8628-002
  • OTX015_107 (AUTRE: OncoEthix Protocol Number)
  • MK-8628-002 (AUTRE: Merck Protocol Number)
  • 2014-001469-28 (EUDRACT_NUMBER)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

http://engagezone.msd.com/doc/ProcedureAccessClinicalTrialData.pdf

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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