Un estudio de búsqueda de dosis de birabresib (MK-8628) en participantes con glioblastoma multiforme recurrente (MK-8628-002)
7 de enero de 2021 actualizado por: Oncoethix GmbH
Un ensayo de fase IIa con optimización de dosis de OTX015, una molécula pequeña inhibidora del bromodominio y proteínas extraterminales (BET), en pacientes con glioblastoma multiforme recurrente (GBM)
Un estudio de birabresib como agente único (MK-8628) (anteriormente conocido como OTX015) en GBM recurrente después del fracaso de la terapia estándar de primera línea.
La primera fase del estudio (aumento de la dosis) determinará la dosis máxima tolerada (MTD). La evaluación de la MTD se basará en las toxicidades limitantes de la dosis (DLT) observadas durante los primeros 28 días de tratamiento.
La segunda fase del estudio (cohorte de expansión) evaluará la eficacia medida por la tasa de supervivencia libre de progresión a los 6 meses (PFS-6) según lo determine un comité de revisión central independiente.
Descripción general del estudio
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Actual)
12
Fase
- Fase 2
Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
18 años y mayores (ADULTO, MAYOR_ADULTO)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Géneros elegibles para el estudio
Todos
Descripción
Criterios de inclusión:
- Ha firmado el consentimiento informado obtenido antes del inicio de cualquier procedimiento y tratamiento específico del estudio. Los participantes registrados para este ensayo deben ser tratados y seguidos en los centros participantes.
- Tiene un diagnóstico confirmado histológicamente de glioblastoma multiforme de novo (astrocitoma de grado IV de la Organización Mundial de la Salud) con recidiva tumoral inequívoca mediante resonancia magnética nuclear (RMN) (realizada con una dosis estable de esteroides recibida durante al menos 5 días) después de un tratamiento de primera línea con resección quirúrgica, radioterapia craneal y temozolomid. Los participantes que no se sometan a una resección quirúrgica como parte de la terapia de primera línea debido a la ubicación anatómica basada en la evaluación del neurocirujano podrán hacerlo si se realizó una biopsia tumoral confirmatoria.
- Tiene al menos una lesión medible y/o no medible según los criterios de Evaluación de respuesta en neurooncología (RANO) (Wen et al., 2010)
- tiene al menos 18 años
- Tiene una esperanza de vida >3 meses;
- Tiene un estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥70%
- Tiene reserva adecuada de médula ósea, función renal y hepática como lo demuestra lo siguiente: recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 x109/L; recuento de plaquetas ≥150 x109/L; hemoglobina ≥10 g/dL; creatinina 2 veces el límite superior de lo normal (LSN) o aclaramiento de creatinina calculado ≥30 ml/min (fórmula de Cockroft y Gault o fórmula de Modificación de la Dieta en la Enfermedad Renal [MDRD] para participantes mayores de 65 años); alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤3 x ULN, y bilirrubina total ≤LSN
- Tiene un intervalo de ≥2 semanas desde la resección quirúrgica, ≥4 semanas desde la quimioterapia (≥6 semanas para las nitrosoureas) y ≥12 semanas desde la finalización de la radioterapia al iniciar el tratamiento del estudio. Los participantes con resección tumoral reciente deben someterse a una resonancia magnética dentro de las 48 horas posteriores a la cirugía
- Tiene un espécimen de patología tumoral archivado (incluido en parafina o bloque congelado)
Criterio de exclusión:
- Ha recibido tratamiento antineoplásico previo para la enfermedad recurrente, incluido el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)/inhibidores del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y agentes citotóxicos
- No puede someterse a una resonancia magnética debido a dispositivos no compatibles
- No puede tragar medicamentos orales o presencia de un trastorno gastrointestinal (p. malabsorción, resección) que se considera que pone en peligro la absorción intestinal
- Tiene toxicidades persistentes de grado > 1 clínicamente significativas relacionadas con terapias antineoplásicas previas
- Tiene antecedentes de neoplasias malignas previas o concomitantes dentro de los 5 años posteriores al ingreso al estudio (que no sean cáncer de piel no melanoma extirpado o carcinoma de cuello uterino in situ curado). Se permiten participantes masculinos con cáncer de próstata dependiente de hormonas concurrente controlado
- Tiene otras enfermedades o condiciones médicas graves que, en opinión del investigador, podrían dificultar la comprensión del estudio por parte del participante, el cumplimiento del participante con el tratamiento del estudio, la seguridad del participante o la interpretación de los resultados del estudio. Estos incluyen (pero no se limitan a) la existencia de trastornos neurológicos o psiquiátricos significativos que afectan la capacidad de obtener el consentimiento, infección no controlada y positividad conocida para el VIH.
- Está tomando un medicamento antiepiléptico inductor de enzimas (EIAED)
- Está tomando medicamentos fuertes que interactúan con CYP3A4
- Está participando en otro ensayo clínico o tratamiento con cualquier fármaco en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del tratamiento del estudio, o 5 semividas de los fármacos administrados anteriormente, lo que sea más largo
- Está embarazada o amamantando
- No está usando un método anticonceptivo eficaz mientras está en el tratamiento del estudio si un participante en edad fértil
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: NO_ALEATORIZADO
- Modelo Intervencionista: PARALELO
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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EXPERIMENTAL: Birabresib 80 mg
Los participantes recibieron 80 mg de birabresib oral administrados una vez al día (en ayunas) todos los días en un ciclo de 28 días hasta 6 ciclos.
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Administrado por vía oral en ayunas una vez al día.
Otros nombres:
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EXPERIMENTAL: Birabresib 120 mg
Los participantes recibieron 120 mg de birabresib oral administrados una vez al día (en ayunas) todos los días en un ciclo de 28 días hasta 6 ciclos.
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Administrado por vía oral en ayunas una vez al día.
Otros nombres:
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EXPERIMENTAL: Birabresib 160 mg
Los participantes recibieron 160 mg de birabresib oral administrados una vez al día (en ayunas) todos los días en un ciclo de 28 días hasta 6 ciclos.
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Administrado por vía oral en ayunas una vez al día.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Supervivencia libre de progresión (PFS) a los 6 meses
Periodo de tiempo: Mes 6
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La supervivencia libre de progresión fue el tiempo desde el inicio del tratamiento del estudio hasta la fecha de la evidencia clínica o radiográfica de progresión de la enfermedad según los criterios de Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) 2010 o muerte.
La progresión, según la evaluación de RANO 2010, se definió como un aumento ≥25 % en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares de las lesiones realzadas; cualquier lesión nueva; o deterioro clínico.
La SLP a los 6 meses se midió como el porcentaje de participantes que estaban vivos y sin progresión en el Mes 6. La SLP a los 6 meses se calculó para todos los participantes que estaban inscritos activamente en el estudio en el punto temporal de los 6 meses.
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Mes 6
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de respuesta objetiva (ORR)
Periodo de tiempo: Hasta 6 meses
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La ORR se definió como el número de participantes en la población de análisis que experimentó una respuesta completa (CR: desaparición completa de todas las enfermedades medibles y no medibles intensificadas mantenidas durante al menos 4 semanas; sin lesiones nuevas; sin corticosteroides; y clínicamente estable o con mejoría). ) o una respuesta parcial (RP: ≥50 % de disminución en comparación con el valor inicial en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares de todas las lesiones medibles con realce sostenidas durante al menos 4 semanas; sin lesiones nuevas; dosis de corticosteroides estable o reducida; y clínicamente estable o mejorado) ) y se evaluó mediante RANO 2010.
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Hasta 6 meses
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Duración de la respuesta (DOR)
Periodo de tiempo: Hasta 6 meses
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DOR fue el tiempo desde la primera RC documentada (desaparición completa de toda la enfermedad medible y no medible intensificada sostenida durante al menos 4 semanas; sin lesiones nuevas; sin corticosteroides; y clínicamente estable o mejorado) o PR (disminución ≥50% en comparación con basal en la suma de productos de diámetros perpendiculares de todas las lesiones medibles con realce sostenidas durante al menos 4 semanas; sin lesiones nuevas; dosis de corticosteroides estable o reducida; y clínicamente estable o mejorado), según lo evaluado por RANO 2010, hasta la documentación de la progresión de la enfermedad, o la fecha de la última evaluación del tumor (si no hubo progresión documentada), o la última evaluación del tumor antes del inicio de la terapia antitumoral adicional.
DOR se calculó para todos los participantes que experimentaron una RC o PR.
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Hasta 6 meses
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Supervivencia general (SG)
Periodo de tiempo: Hasta 6 meses
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OS fue el tiempo desde el inicio del tratamiento del estudio hasta la fecha de la muerte.
Los participantes debían ser censurados en su último contacto si todavía estaban vivos en la fecha límite.
La OS se calculó para todos los participantes que no abandonaron el estudio debido a la progresión de la enfermedad.
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Hasta 6 meses
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Supervivencia libre de progresión
Periodo de tiempo: Hasta 6 meses
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La supervivencia libre de progresión fue el tiempo desde el inicio del tratamiento del estudio hasta la fecha de evidencia clínica o radiográfica de progresión de la enfermedad según los criterios RANO 2010 o muerte.
La progresión, según la evaluación de RANO 2010, se definió como un aumento ≥25 % en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares de las lesiones realzadas; cualquier lesión nueva; o deterioro clínico.
La SLP se midió como el número de participantes que estaban vivos y sin progresión durante un máximo de 6 meses.
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Hasta 6 meses
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Número de participantes que experimentaron al menos un evento adverso (EA)
Periodo de tiempo: Hasta 6 meses
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Un EA se definió como cualquier evento médico adverso en un participante al que se le administró un producto farmacéutico y que no necesariamente tenía que tener una relación causal con este tratamiento.
Por lo tanto, un AA podría ser cualquier signo, síntoma o enfermedad desfavorable y no intencionado asociado temporalmente con el uso de un medicamento/procedimiento especificado en el protocolo, se considere o no relacionado con el medicamento/procedimiento especificado en el protocolo.
Cualquier empeoramiento de una condición preexistente asociada temporalmente con el uso del producto también fue un EA.
Se presenta el número de participantes que experimentaron al menos un EA.
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Hasta 6 meses
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Número de participantes que experimentaron al menos una toxicidad de grado 3-5 AE
Periodo de tiempo: Hasta 6 meses
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Un EA se definió como cualquier evento médico adverso en un participante al que se le administró un producto farmacéutico y que no necesariamente tenía que tener una relación causal con este tratamiento.
Por lo tanto, un AA podría ser cualquier signo, síntoma o enfermedad desfavorable y no intencionado asociado temporalmente con el uso de un medicamento/procedimiento especificado en el protocolo.
Cualquier empeoramiento de una condición preexistente asociada temporalmente con el uso del producto también fue un EA.
Se presenta el número de participantes que experimentaron ≥1 EA de grado 3-5 según los criterios de la versión 4.03 de los Criterios comunes de toxicidad para eventos adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI).
El grado 3 se clasificó como grave o médicamente significativo, pero no como una amenaza inmediata para la vida; hospitalización o prolongación de hospitalización indicada; inhabilitar; o limitar el autocuidado; El grado 4 se clasificó como potencialmente mortal o incapacitante; y el Grado 5 fue un EA que resultó en la muerte.
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Hasta 6 meses
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Número de participantes que interrumpieron el tratamiento del estudio debido a un EA
Periodo de tiempo: Hasta 6 meses
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Se presenta el número de participantes que interrumpieron el tratamiento del estudio debido a un EA.
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Hasta 6 meses
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Número de participantes que experimentaron una toxicidad limitante de dosis (DLT) durante el ciclo 1
Periodo de tiempo: Hasta Ciclo 1 (Hasta 28 días)
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Una DLT se definió como cualquiera de las siguientes toxicidades que el investigador consideró relacionadas con MK-8628: Toxicidad hematológica: Toxicidad hematológica de grado 4 o neutropenia febril, neutropenia de grado 3 con infección, trombocitopenia de grado 3 con hemorragia o duración >7 días; Toxicidad no hematológica: toxicidad no hematológica de grado 3 o 4 (independientemente de la duración) a menos que no se haya manejado de manera óptima con atención de apoyo, anormalidad de laboratorio de grado 3 o 4 que dura > 7 días, o toxicidad no hematológica de grado 2 intolerable que resulta en estudio interrupción del tratamiento o retraso >7 días con o sin reducción de dosis.
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Hasta Ciclo 1 (Hasta 28 días)
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Concentración máxima observada (Cmax) de MK-8628
Periodo de tiempo: Día 1: antes de la dosis y 0,25, 1, 2, 3, 7 y 8 horas después de la dosis
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Se obtuvieron muestras de sangre en puntos de tiempo especificados para el análisis farmacocinético (PK) de Cmax de MK-8628.
Las concentraciones de MK-8628 se analizaron utilizando cromatografía líquida de ultra rendimiento junto con una espectrometría de masas en tándem y Cmax se calculó utilizando el programa de software de modelado de efectos mixtos no lineales Monolix versión 4.3.2s.
Se presenta la Cmax de MK-8628 después de la administración oral.
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Día 1: antes de la dosis y 0,25, 1, 2, 3, 7 y 8 horas después de la dosis
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Tiempo hasta la concentración máxima (Tmax) de MK-8628
Periodo de tiempo: Día 1: antes de la dosis y 0,25, 1, 2, 3, 7 y 8 horas después de la dosis
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Se obtuvieron muestras de sangre en puntos de tiempo especificados para el análisis PK de Tmax de MK-8628.
Las concentraciones de MK-8628 se analizaron utilizando cromatografía líquida de ultra rendimiento junto con una espectrometría de masas en tándem y Tmax se calculó utilizando el programa de software de modelado de efectos mixtos no lineales Monolix versión 4.3.2s.
Se presenta el Tmax de MK-8628 después de la administración oral.
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Día 1: antes de la dosis y 0,25, 1, 2, 3, 7 y 8 horas después de la dosis
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Semivida terminal aparente (t1/2) de MK-8628
Periodo de tiempo: Día 1: Predosis y 0,25, 1, 2, 3, 7 y 8 horas
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Se obtuvieron muestras de sangre en puntos de tiempo especificados para el análisis PK de t1/2 de MK-8628.
Las concentraciones de MK-8628 se analizaron utilizando cromatografía líquida de ultra rendimiento junto con una espectrometría de masas en tándem y t1/2 se calculó utilizando el programa de software de modelado de efectos mixtos no lineales Monolix versión 4.3.2s.
Se presenta el t1/2 de MK-8628 después de la administración oral.
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Día 1: Predosis y 0,25, 1, 2, 3, 7 y 8 horas
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Depuración corporal total aparente (Cl/F) de MK-8628
Periodo de tiempo: Día 1: Predosis y 0,25, 1, 2, 3, 7 y 8 horas
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Se obtuvieron muestras de sangre en puntos de tiempo especificados para el análisis PK de Cl/F de MK-8628.
Las concentraciones de MK-8628 se analizaron utilizando cromatografía líquida de ultra rendimiento junto con una espectrometría de masas en tándem y Cl/F se calculó utilizando el programa de software de modelado de efectos mixtos no lineales Monolix versión 4.3.2s.
Se presenta el Cl/F de MK-8628 después de la administración oral.
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Día 1: Predosis y 0,25, 1, 2, 3, 7 y 8 horas
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Volumen Aparente de Distribución Durante la Fase Terminal (Vz/F) de MK-8628
Periodo de tiempo: Día 1: Predosis y 0,25, 1, 2, 3, 7 y 8 horas
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Se obtuvieron muestras de sangre en puntos de tiempo especificados para el análisis PK de Vz/F de MK-8628.
Las concentraciones de MK-8628 se analizaron mediante cromatografía líquida de ultra rendimiento junto con una espectrometría de masas en tándem y Vz/F se calculó mediante el programa de software de modelado de efectos mixtos no lineales Monolix versión 4.3.2s.
Se presenta el Vz/F de MK-8628 después de la administración oral.
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Día 1: Predosis y 0,25, 1, 2, 3, 7 y 8 horas
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Concentración mínima observada (Cmin) de MK-8628
Periodo de tiempo: Predosis los días 29 y 57
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Se obtuvieron muestras de sangre en puntos de tiempo especificados para el análisis PK de Cmin de MK-8628.
Las concentraciones de MK-8628 se analizaron mediante cromatografía líquida de ultra rendimiento junto con espectrometría de masas en tándem.
Se estimó un único valor de Cmin para MK-8628 utilizando la dosis y las concentraciones previas a la dosis en estado estacionario de MK-8628 en los días 29 y 57.
Se presenta la Cmin de MK-8628 después de la administración oral.
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Predosis los días 29 y 57
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Área bajo la curva de concentración-tiempo de MK-8628 desde el tiempo 0 hasta el infinito (AUC 0-∞)
Periodo de tiempo: Día 1: Predosis y 0,25, 1, 2, 3, 7 y 8 horas
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Se obtuvieron muestras de sangre en puntos de tiempo especificados para el análisis PK de AUC 0-∞ de MK-8628.
Las concentraciones de MK-8628 se analizaron mediante cromatografía líquida de ultra rendimiento junto con espectrometría de masas en tándem.
El AUC 0-∞ se estimó indirectamente utilizando los valores de dosis y CL/F.
Se presenta el AUC 0-∞ de MK-8628 después de la administración oral.
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Día 1: Predosis y 0,25, 1, 2, 3, 7 y 8 horas
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Colaboradores e Investigadores
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Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (ACTUAL)
29 de octubre de 2014
Finalización primaria (ACTUAL)
20 de octubre de 2015
Finalización del estudio (ACTUAL)
20 de octubre de 2015
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
3 de octubre de 2014
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
17 de noviembre de 2014
Publicado por primera vez (ESTIMAR)
20 de noviembre de 2014
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (ACTUAL)
26 de enero de 2021
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
7 de enero de 2021
Última verificación
1 de enero de 2021
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 8628-002
- OTX015_107 (OTRO: OncoEthix Protocol Number)
- MK-8628-002 (OTRO: Merck Protocol Number)
- 2014-001469-28 (EUDRACT_NUMBER)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
SÍ
Descripción del plan IPD
http://engagezone.msd.com/doc/ProcedureAccessClinicalTrialData.pdf
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Sí
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
No
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